抗艾滋病藥物拉替拉韋合成工藝研究

＊朱 俊

（江蘇普信制藥有限公司 江蘇 224555）

1.前言

拉替拉韋（Raltegravir）是默克公司研發的HIV整合酶抑制劑，于2007年10月經美國FDA批準上市[1]。該藥近年來成為艾滋病患者治療的一個強有力的組成部分，且不良反應和藥物相互作用較少，臨床應用價值高[2-3]。

拉替拉韋的合成路線國內外報道較多，本文對近5年來的主要合成方法進行介紹和對比分析，以便找到一條更適合于工業化生產的合成路線。

2.合成方法

(1)合成方法一

圖1

文獻[4]以2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽（2）為起始原料，在溶劑四氫呋喃中，加入碳酸鈉水溶液，使用氯甲酸芐酯對氨基進行保護，得到N-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸芐酯（3），3在氫氧化鉀溶液中與鹽酸羥胺反應制得N-（2-氨基-2肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸芐酯（4）。4與丁炔二酸二甲酯（DMAD）在甲醇中反應生產過渡態5，然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（芐氧基羰基氨基）乙基）-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶羧酸甲酯（6）；用碘甲烷在甲醇鎂的甲醇溶液中將6進行甲基化得到2-[1-甲基-1-（芐氧基羰基氨基）乙基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶羧酸甲酯（7）；7與對氟芐胺在乙醇中反應得到{1-[4-（4-氟芐基氨基甲酰基）-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸芐酯（8）；用特戊酰氯對8的5-OH進行保護得到9，不經后處理直接用鈀炭/甲酸體系脫掉苯甲氧酰基得到4-（4-氟芐基氨基甲酰基）-5-叔丁基羰基氧基-1-甲基-2-（1,1-二甲基）-氨甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶（10）；10與5-甲基-1,3,4-噁二唑甲酰氯反應得到11，不經后處理，加氫氧化鈉水溶液水解脫去叔丁基，再用醋酸中和得到拉替拉韋（1），總收率19.45%。……