基于CT及病理構建胃間質瘤術后復發預測模型研究

黃列彬， 龍晚生， 陳欽賢， 薛慧敏， 黃文斯， 周濤， 蘭勇， 李青

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是胃腸道最常見間葉源性腫瘤，可發生于胃腸道任何地方，最常見于胃(約60%)[1,2]。GISTs具有惡性潛能且術后復發率較高，術前或術后酪氨酸激酶抑制劑分子靶向治療(如伊馬替尼)為近年研究熱點，研究顯示術后伊馬替尼治療可延長患者無瘤生存期[3]。目前主要依據危險度分級標準來篩選術后化療患者，該分級標準據腫瘤大小、有絲分裂指數及腫瘤部位將GISTs分為極低危險度、低危險度、中危險度及高危險度4個級別[4]。然而該危險度分級標準評估GISTs預后準確性較低[5]。現有研究同時結合影像和病理來預測GISTs預后研究較少，本研究旨在探討結合CT征象及病理預測胃間質瘤術后復發可行性，以期為個體化治療提供依據。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2010年4月-2016年12月本院經手術病理證實為胃間質瘤的病例資料。納入標準：有完整的術前腹部增強CT圖像；病理資料齊全；完全切除(R0)；有術后定期隨訪資料；隨訪時間不少于兩年。病例排除標準：除胃間質瘤外，亦患有其他惡性腫瘤者。

按上述標準，最終共納入85例胃癌患者，男41例，女44例(表1)。

表1 復發組及未復發組患者信息

2.檢查方法

患者檢查前禁食6～8 h，并在檢查前15 min內喝等滲甘露醇溶液600～1000 mL以擴張胃腔。所有病例均采用東芝Aquilion One-64 CT進行掃描，掃描參數：管電壓120 kV,管電流自動，準直寬度64×0.625 mm，螺距0.7，距陣512×512，層厚3 mm，層間隔3 mm，重建層厚3 mm。先行平掃，后采用高壓注射器注射對比劑碘普羅胺(1.5 mL/kg，3.0～3.5 mL/s，拜耳先靈)，分別于注射對比劑30 s及60 s時掃描動脈期及靜脈期。

3.病理評估

所有病理切片均由同一位具有豐富胃腸道間質瘤診斷經驗病理醫生進行診斷，本研究分析的病理指標主要有Ki-67，有絲分裂指數及腫瘤內出血，其中腫瘤內出血通過結合大體標本及HE染色切片綜合判斷。

4.影像評估及判斷標準

由兩位腹部影像診斷方向醫生對患者CT圖像進行評估，意見不一致時通過協商討論解決分歧，主要評估指標如表1，判斷標準：①生長方式：向胃腔內生長為腔內型，向胃腔外生長為腔外型，同時向腔內外型生長為腔內外型。②壞死囊變：平掃呈較低密度，增強掃描未見強化。③表面潰瘍：表現為腫瘤胃腔側表面局部缺損，呈潰瘍樣改變。④腫瘤內成熟血管：增強掃描時腫瘤內部連續的、血管樣強化影。

5.術后隨訪及終點事件

本研究終點事件為術后復發。由于GISTs復發大多數發生在術后兩年內[3]，本研究除兩年內復發病例外其余病例隨訪時間均大于兩年。隨訪手段主要為CT檢查，前兩年每3～6個月復查1次，2年后6～12個月復查1次。

6．統計學分析

結 果

1.復發組及未復發組患者基本信息

本研究最終共納入85例胃間質瘤患者，未復發組66例，復發組19例，其中單純原位復發3例，原位復發合并肝、肺及淋巴結轉移5例，肝及淋巴結轉移11例(表1，圖1、2)。單因素分析顯示兩組腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、腫瘤出血、表面潰瘍、腫瘤內成熟血管、腫瘤最大徑、Ki-67、有絲分裂指數等參數差異有統計學意義(P<0.05)。

圖1 男，75歲，胃大彎間質瘤。a) 術前軸面增強CT圖像示腫瘤分葉狀，其內見血管樣強化(箭)及囊變壞死(箭頭)； b) 術前冠狀面增強圖像見腫瘤位于胃大彎，腫瘤胃腔側表面潰瘍形成(箭)； c) 術后13個月復查，術區、腹膜后及肝內見復發病灶； d) 腫瘤內局部見出血(箭，HE×400)。 圖2 女，53歲，胃小彎側間質瘤。a) 術前軸面增強CT圖像示腫瘤分葉狀，內見較多粗大成熟血管(箭)及廣泛囊變壞死(箭頭)； b) 術前冠狀面增強圖像見腫瘤位于胃小彎，腫瘤胃腔側見表面潰瘍形成(箭)； c) 術后6個月復查，肝內見轉移灶； d) 見腫瘤細胞核分裂象明顯(HE×400)。

2.預測胃間質瘤術后復發相關因素多因素Logistic回歸分析

以是否發生復發為因變量，以單因素分析有統計學意義腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、腫瘤出血、表面潰瘍、腫瘤內成熟血管、腫瘤最大徑、Ki-67、有絲分裂指數為自變量，進行多因素Logistic回歸分析(Back-ward法)，結果示3個因素(腫瘤出血、腫瘤內成熟血管、有絲分裂指數)進入預測模型(表2)。

表2 多因素logistic回歸分析及預測模型的建立

3.預測模型ROC分析

預測模型ROC分析結果顯示AUC(95%CI)為0.935 (0.860～0.977)，閾值0.3254時敏感度為89.47%，特異度86.36%(圖3)。

圖3 胃間質瘤術后復發預測模型ROC曲線

討 論

GISTs是胃腸道常見腫瘤，具有惡性潛能且復發率較高，如何降低其復發率及改善預后一直是治療的難點。近年研究表明酪氨酸激酶抑制劑分子靶向治療對延長GISTs患者無瘤生存期及提高患者生存率有重要作用[3,6,7]。準確評估術后復發風險對篩選術后化療患者有重要影響，是精準個體化治療關鍵。

目前常用危險度分級方案來篩選GISTs術后接受伊馬替尼治療的患者。極低危險度及低危險度的GISTs一般通過手術即可治愈，中高危險度的患者則一般可從伊馬替尼治療中獲益。然而該分級方案在預測GISTs預后方面的準確性較低[8]。近年來，預測GISTs術后復發及預后研究逐漸增多。YIN等[5]研究顯示過度表達CD55蛋白的胃間質瘤患者預后更差，有絲分裂指數、Ki-67指數、CD55表達狀態是預測胃間質瘤總體生存率獨立預測因子。Joensuu等[8]研究顯示腫瘤體積大，有絲分裂指數高，腫瘤破裂和男性是GISTs的不良預后因素，預測復發模型AUC=0.88。Pih等[9]研究顯示腫瘤出血、壞死及年齡>60歲與總體生存率相關。本研究顯示有絲分裂指數為胃間質瘤術后復發獨立預測因子，這與上述文獻報道結果相仿，這因有絲分裂指數與腫瘤增殖活性相關[10]，有絲分裂指數越高腫瘤生物學行為更具侵略性，惡性程度越高，更易發生復發轉移。

CT作為GISTs術前評估及術后隨訪的重要檢查手段，近年亦有學者用來評估GIST。陳媛慧等[11]顯示高危險度的胃底間質瘤潰瘍及壞死發生率較高。徐杰等[12]研究發現基于增強CT直方圖分析可用于預測胃間質瘤分級診斷及良惡性鑒別。彭振鵬等[13]研究顯示生長方式、形態、最大徑、壞死形式、邊界、周圍侵犯、潰瘍形成及肝轉移等征象可影響患者術后生存率。本研究結果顯示腫瘤形狀、生長方式、壞死囊變、表面潰瘍、腫瘤內成熟血管、腫瘤最大徑等征象均與預后相關，其中腫瘤內成熟血管為預測胃間質瘤術后復發獨立預測因子。腫瘤內成熟血管這一征象在既往研究尚未見提及，經進一步分析本研究出現腫瘤內成熟血管病例發現大部分均是高危險度且有絲分裂指數>5個/HPF，據此推測胃間質瘤內出現成熟血管或與腫瘤惡性程度相關，提示預后較差。

LIU等[14]研究表明GISTs引起消化道出血患者術后更易發生復發，是評估預后獨立預測因子。該研究認為腫瘤生長會影響消化道黏膜導致局部黏膜血供改變，進而細胞壞死導致屏障損傷，再加上消化液影響最終可導致腫瘤表面潰瘍性出血。另一種出血可能是由于腫瘤侵犯和侵蝕黏膜下血管而引起的血管破裂。不管是哪種形式出血均可導致腫瘤細胞播散進而影響預后。本研究結果表明腫瘤內出血是胃間質瘤術后復發獨立預測因子，這與文獻報道相仿，推測當腫瘤內出血時腫瘤細胞沿破裂血管發生擴散，進而影響預后。

本研究存在不足之處：本研究為回顧性研究，臨床數據偏倚難以完全避免；病例數相對較少，模型預測效能有可能被放大。

綜上所述，腫瘤出血，腫瘤內成熟血管及有絲分裂指數為胃GIST術后復發獨立預測因子，CT征象結合病理對評估胃間質瘤術后復發有一定價值。