麝香保心丸聯(lián)合心臟康復(fù)對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流影響的臨床療效分析

沈淑馨，趙宗磊，王順保，杜娟娟，丁守坤，王麗霞，石鵬飛

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)是指冠狀動(dòng)脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯冠狀動(dòng)脈病變而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象。CSF可以導(dǎo)致心肌缺血，出現(xiàn)急性冠脈綜合征、惡性心律失常甚至猝死等嚴(yán)重不良心血管事件[2]。研究表明，1%～7%疑似冠心病病人存在CSF情況[1]。由于CSF的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制眾說紛紜、錯(cuò)綜復(fù)雜，其相應(yīng)的治療策略也未達(dá)成明確共識(shí)，對(duì)于此類病人，目前臨床醫(yī)師多采用常規(guī)的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物[如阿司匹林、他汀類、美托洛爾、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、尼可地爾等]進(jìn)行治療[2]，但效果并不理想。近年來，囊括了傳統(tǒng)藥物二級(jí)預(yù)防的心臟康復(fù)治療(五大處方包括：藥物處方、運(yùn)動(dòng)處方、營(yíng)養(yǎng)處方、戒煙處方、心理處方)理念逐漸深入人心，對(duì)很多心臟疾病的治療起到了有益的作用。本研究擬在心臟康復(fù)治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸，同時(shí)以單純的心臟康復(fù)治療為對(duì)照，1年后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影評(píng)價(jià)兩組冠狀動(dòng)脈血流速度、微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)變化，并通過心絞痛自覺癥狀量表量化癥狀改善情況，以期為CSF病人的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月1日—2016年12月30日因心絞痛就診于河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科的病人64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查診斷為CSF，同時(shí)左主干未見明顯狹窄，且前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈狹窄<50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜病、心肌病、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常，合并嚴(yán)重出凝血功能障礙、肝腎功能不全的病人。

1.2 分組及治療方案 采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人平均分為對(duì)照組和治療組，每組32例。所有納入病人均給予規(guī)范的心臟康復(fù)治療，由臨床醫(yī)師出具藥物處方(阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類、ACEI/ARB等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物，合并高血壓、糖尿病等疾病者給予相應(yīng)的治療藥物)，由康復(fù)師、營(yíng)養(yǎng)師及心理咨詢師給予規(guī)范的運(yùn)動(dòng)處方、營(yíng)養(yǎng)處方、戒煙處方、心理處方。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸(上海和黃藥業(yè))45 mg，每日3次，療程為1年。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，病人均簽署了知情同意書。

1.3 冠狀動(dòng)脈血流速度評(píng)價(jià)及CSF診斷 選用GE血管造影機(jī)，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑行選擇性多體位冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，根據(jù)TIMI (thrombolysis in myocardial infarction)幀數(shù)法記錄造影劑從某支冠狀動(dòng)脈起始到遠(yuǎn)端標(biāo)記處的總幀數(shù)。TIMI幀數(shù)也由兩位介入醫(yī)師分別測(cè)定，取其均值。采用Gibson標(biāo)準(zhǔn)[3]，即在每秒30幀的記錄速度下，至少1支冠狀動(dòng)脈的TIMI幀數(shù)(TIMI framecount， TFC)超過以下參考值：左前降支(left anterior descending branch，LAD)為(36.2±2.6)幀，左回旋支(left circumgyrating branch，LCX)為(22.2±4.1)幀，右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)為(20.4±3.0)幀。因LAD血管長(zhǎng)度較長(zhǎng)，幀數(shù)較多，其可采用校正的TIMI幀數(shù)(correct TIMI framecount，CTFC，CTFC=TFC/1.7)。冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)至少1支血管TFC或前降支CTFC≥27幀，或至少1支血管的TFC大于正常值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷為慢血流。同時(shí)左主干未見明顯狹窄，且前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈狹窄<50%者被納入本研究。

1.4 IMR測(cè)定 經(jīng)指引導(dǎo)管推注1次3 mL常溫生理鹽水，若壓力傳感導(dǎo)絲顯示溫度下降超過2 ℃，則在該水平上重復(fù)3次測(cè)定平均傳輸時(shí)間， 即冠狀動(dòng)脈非充血時(shí)間。靜脈輸注ATP達(dá)到血管最大穩(wěn)定充血狀態(tài)，按照上述方法測(cè)定冠狀動(dòng)脈最大充血狀態(tài)的平均傳輸時(shí)間。IMR可通過以下公式計(jì)算得出：IMR=Pa×TmnHyp(Pd-Pw/Pa-Pw)。其中Pa為冠狀動(dòng)脈近段壓力，Pd為冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力，Pw為冠狀動(dòng)脈楔形壓，TmnHyp為血管最大充血狀態(tài)下的平均傳輸時(shí)間。當(dāng)IMR>32時(shí)認(rèn)為符合微循環(huán)障礙[4]。

1.5 西雅圖心絞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)評(píng)分 SAQ包括19項(xiàng)問題，涉及軀體活動(dòng)受限、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度、疾病認(rèn)知5個(gè)維度，19個(gè)條目，逐項(xiàng)評(píng)分求和得到SAQ總分，再將總得分按如下公式轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)積分：標(biāo)準(zhǔn)積分=(實(shí)際得分-該維度得分下限)/(該維度得分上限-該維度得分下限)×100，評(píng)分越高病人心絞痛控制越理想[5]。

1.6 健康調(diào)查12條簡(jiǎn)表第2版(Short-Form 12-item health survey version 2， SF-12v2)評(píng)分 SF-12包括軀體健康(PCS)和精神健康(MCS)兩大部分，共有12項(xiàng)問題。總分越高代表生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好[6]。

1.7 檢測(cè)指標(biāo) 所有病人入院時(shí)登記年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、是否吸煙、血壓、心率及合并疾病等基本信息，完成SAQ及SF-12測(cè)評(píng)，完善超聲心動(dòng)圖、心電圖、胸片等常規(guī)檢查，治療前后行冠狀動(dòng)脈造影檢測(cè)3大冠狀動(dòng)脈分支的TFC及IMR，并抽取清晨空腹血送我院檢驗(yàn)科檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前一般資料比較 對(duì)照組32例，男18例(56.25%)，女14例(43.75%)，年齡(45.75±10.61)歲。治療組32例，男20例(62.50%)，女12例(37.50%)，年齡(41.38±9.43)歲，兩組治療前一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組治療前一般資料比較

2.2 兩組治療前臨床資料比較 兩組入組時(shí)血壓、心率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CTFC-LAD、TFC-LAD、TFC-LCX、TFC-RCA、TFC均值、SF-12評(píng)分及SAQ各個(gè)維度評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表2。

表2 兩組治療前臨床資料比較 (±s)

2.3 兩組治療后臨床資料比較 給予相應(yīng)治療后隨訪1年，兩組血壓、心率、LVEF、LVFS、TG、TC、LDL-C水平相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在CTFC-LAD、TFC-RCA、TFC均值、IMR及SAQ軀體受限、心絞痛發(fā)作、治療滿意度3個(gè)維度評(píng)分方面，治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療后臨床資料比較 (±s)

2.4 冠狀動(dòng)脈血流速度與IMR相關(guān)性分析 將兩組治療前后左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈TFC均值與IMR共同納入Pearson相關(guān)性分析，以IMR為y軸得出散點(diǎn)圖(n=128)及線性回歸方程，通過Pearson相關(guān)性分析得出P值，結(jié)果表明冠狀動(dòng)脈血流速度及 IMR相關(guān)性良好 (P<0.01)。詳見圖 1。

圖1 冠狀動(dòng)脈血流速度與微循環(huán)指數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

雖經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的探索，但CSF的確切病因及病理生理機(jī)制目前仍無定論，近年的研究主要集中在炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、血液成分性質(zhì)或比例異常等方面[2]。Pekdemir等[7]發(fā)現(xiàn)CSF病人體內(nèi)一氧化氮、脂聯(lián)素下降，內(nèi)皮素-1及C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯升高，其中CRP是CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。Oylumlu等[8]研究表明血小板與淋巴細(xì)胞比率與冠狀動(dòng)脈血流速度明顯相關(guān)。此外，體質(zhì)指數(shù)也與慢血流存在明顯相關(guān)性[9]。

CSF發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素的多樣性大大增加了制定針對(duì)性治療方案的難度。目前多數(shù)研究著眼于常規(guī)的冠心病二級(jí)預(yù)防藥物在CSF病人的應(yīng)用探索，包括劑量的調(diào)整及多種藥物組合。既往研究表明，替米沙坦[10]、他汀類藥物可改善CSF病人血管內(nèi)皮功能；硝酸酯類[11]、雙嘧達(dá)莫[12]通過擴(kuò)張血管提高冠狀動(dòng)脈血流速度；尼可地爾兼具上述兩種作用，不僅可以擴(kuò)張血管，還可通過增加內(nèi)源性一氧化氮合成，減少炎性因子釋放，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[13]。總體而言，CSF的西醫(yī)治療效果仍差強(qiáng)人意，基于中醫(yī)學(xué)對(duì)胸痹心痛的診療思路，本研究引入了中西醫(yī)結(jié)合的治療思路，在心臟康復(fù)治療基礎(chǔ)上加用可以起到活血通絡(luò)作用的中成藥麝香保心丸，以期取得更好的療效。

麝香保心丸以蘇合香丸為基礎(chǔ)，方中麝香可開竅心神；人參可復(fù)脈固脫；肉桂可疏通經(jīng)絡(luò)；冰片可辛涼通竅；牛黃可清熱解毒；蘇合香可止痛通絡(luò)；蟾酥可止痛強(qiáng)心。諸藥共奏益氣溫陽、理氣止痛之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明麝香保心丸可抑制血清LDL-C上升，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，增加動(dòng)脈壁一氧化氮酶活性，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌灌注，減輕各種類型的心絞痛癥狀[14-15]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，麝香保心丸可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)，增加心肌梗死大鼠缺血心肌局部的血管密度，建立側(cè)支循環(huán)[16]。對(duì)于CSF病人，王世勛等[17]研究結(jié)果提示麝香保心丸可明顯改善冠狀動(dòng)脈血流速度，降低內(nèi)皮素-1及CRP水平。

與既往大部分研究[12，16-17]不同，本研究未進(jìn)行各種相關(guān)血清學(xué)、分子生物學(xué)指標(biāo)的測(cè)定，而是通過客觀的冠狀動(dòng)脈影像數(shù)據(jù)(TFC、IMR)結(jié)合病人的主觀感受量化數(shù)據(jù)(SF-12、SAQ量表)評(píng)價(jià)應(yīng)用麝香保心丸的能否在心臟康復(fù)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善CSF的治療效果。作為反映冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能狀態(tài)的最佳指標(biāo)，IMR與冠狀動(dòng)脈閉塞呈正相關(guān)，且不受血壓、心率、心外膜動(dòng)脈狹窄和血流動(dòng)力學(xué)影響，穩(wěn)定性好、可重復(fù)性強(qiáng)。本研究同時(shí)檢測(cè)TFC、IMR兩項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果表明應(yīng)用麝香保心丸的治療組可明顯降低CSF病人的TFC均值、IMR數(shù)值，但兩組治療后心率、血壓、血脂、左室收縮功能指標(biāo)未見明顯差異，提示麝香保心丸的治療作用很可能通過上述因素以外的途徑(如增加缺血局部血管密度[16]、降低炎癥反應(yīng)[17]等)實(shí)現(xiàn)。TFC與IMR之間良好的線性相關(guān)性也從另一角度闡述了慢血流與微循環(huán)障礙的相關(guān)關(guān)系，也與Li等[18]研究結(jié)果一致。本研究除常規(guī)應(yīng)用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物以外，還引入了心臟康復(fù)理念，多學(xué)科合作為病人開具了個(gè)體化的戒煙處方、飲食處方、運(yùn)動(dòng)處方及心理處方，以期從多個(gè)維度為病人提供最佳的生活指導(dǎo)和療效。

為了更全面、客觀地評(píng)價(jià)病人自覺心絞痛癥狀改善情況，本研究同時(shí)引入了SAQ和SF-12兩種癥狀測(cè)評(píng)量表。SAQ不僅是心絞痛特異性機(jī)體功能狀態(tài)量表，也是生活質(zhì)量自測(cè)量表，可較好地反映心絞痛病人的臨床癥狀及生存質(zhì)量變化。SF-12簡(jiǎn)單、易于操作，在冠心病領(lǐng)域評(píng)估生活質(zhì)量具有良好的信度和效度，在國(guó)際上被普遍認(rèn)可并被廣泛應(yīng)用[19]。 SAQ、SF-12 的所有條目與目前公認(rèn)的心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)——加拿大心絞痛嚴(yán)重度分級(jí)(Canadian Cardiovascular Society Classification，CCSC)具有良好的相關(guān)性(P<0.05)[20]。本研究結(jié)果顯示麝香保心丸治療組病人的SAQ評(píng)分均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明麝香保心丸可在心臟康復(fù)治療的基礎(chǔ)上更進(jìn)一步改善心絞痛癥狀及生存質(zhì)量。

綜上所述，麝香保心丸聯(lián)合心臟康復(fù)治療可進(jìn)一步提高CSF病人冠狀動(dòng)脈血流速度，降低微循環(huán)阻力，從而更好地改善心絞痛癥狀及生存質(zhì)量，是治療冠狀動(dòng)脈慢血流的可選藥物之一。但本研究樣本例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，缺乏深入細(xì)致的分子生物學(xué)及病理生理學(xué)研究，麝香保心丸對(duì)CSF的臨床療效尚需大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)來證實(shí)。