同型半胱氨酸及動態動脈硬化指數對高血壓病人早期腎損害的影響

李 露，李 佳，王玉玲，申曉彧

2018年中國高血壓防治指南[1]將血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)≥15 μmol/L列為預測高血壓病人心血管預后的一項重要指標。Hcy增高會使血管疾病風險增加，也使大動脈的僵硬度增加，而動態動脈硬化指數(ambulatory arterial stiffness index，AASI)可作為反映全身血管僵硬度的指標。長期高血壓引起腎血管受損，最終導致腎小動脈硬化，阻力增加，灌注降低，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，引發炎癥反應，而腎臟又是Hcy的主要代謝場所，相互作用導致腎臟損害。同時Hcy也可導致內皮細胞功能受損，脂質沉積加速，促進動脈粥樣硬化[2]。研究指出，血清胱抑素C (Cys-C)、血β2微球蛋白(β2-MG)能更靈敏地診斷早期腎損害[3]，且β2-MG比肌酐、尿蛋白能更好地反映早期腎損害[4-5]。本研究探討Hcy和AASI與早期腎損害的關系，以便及時預測高血壓病人早期可能出現的靶器官損害，為臨床診斷及治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選原發性高血壓病人120例作為試驗組，同時收集30名同期體檢健康人群作為對照組，年齡、性別等與試驗組相匹配。

1.2 入選標準 ①既往未服用降壓藥，測量3次非同日血壓收縮壓均≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓均≥90 mmHg；②血Hcy≤30 μmol/L，近半年無葉酸和維生素B12類藥物服用史；③病史<5年。

1.3 排除標準 腎臟病變、心血管病變、內分泌相關疾病、腦部疾病、妊娠、藥物等引起的繼發性高血壓病人。

1.4 分組 將120例原發性高血壓病人依據Hcy水平分為4組，第1組：血Hcy為10.0～14.9 μmol/L，第2組血Hcy為15.0～19.9 μmol/L，第3組：血Hcy為20.0～24.9 μmol/L，第4組：血Hcy為25.0～30.0 μmol/L。另選取同期健康體檢人群30名為對照組。

1.5 研究方法

1.5.1 收集相關病史及檢查數據 采集入組病人及健康人群一般資料、相關病史，檢測指標包括血清Hcy、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、血清Cys-C、血清β2-MG等。

1.5.2 測量24 h動態血壓 選擇24 h動態血壓監測儀，記錄入選者24 h血壓，測量期間囑觀察者正常活動，測量時盡可能取平臥位休息5 min，選取有效值達到80%以上的數據作為有效數據，舍棄無效數據(收縮壓>260 mmHg或<70 mmHg；舒張壓>150 mmHg，或<40 mmHg；脈壓>90 mmHg，或<20 mmHg)。以收縮壓和舒張壓分別為自變量和因變量進行統計回歸分析得一條回歸直線，將直線斜率定義為β，AASI則可用1-β表示。

1.5.3 生化指標檢查 囑被測者前一日22：00后不進食，次日06：00抽取空腹靜脈血檢測，記錄血清Hcy、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG及血清Cys-C、β2-MG水平。

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較 各組性別比較差異無統計學意義(P>0.05)，單因素方差分析顯示FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C在各組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；年齡、收縮壓、舒服張、平均動脈壓(MAP)在各組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 各組臨床資料比較

2.2 各組病人AASI、Hcy、血清Cys-C、血β2-MG水平比較 采用LSD法對各組AASI、Hcy、血清Cys-C、血β2-MG進行兩兩比較，結果顯示，第4組高于對照組、第1組、第2組和第3組，差異均有統計學意義(P<0.05)；第3組高于對照組、第1組、第2組，差異均有統計學意義(P<0.05)；第2組高于對照組、第1組，差異均有統計學意義(P<0.05)；第1組高于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組間AASI、Hcy、血清Cys-C、血β2-MG水平比較 (±s)

2.3 AASI、血Hcy、血清Cys-C、血β2-MG相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，AASI與血Hcy、AASI與血清Cys-C、AASI與血清β2-MG、血Hcy與血清Cys-C、血Hcy與血β2-MG之間均存在明顯正相關(P<0.05)。詳見表3。

表3 AASI、血Hcy、血清Cys-C、血β2-MG相關性分析

2.4 影響血清Cys-C、β2-MG的因素分析 多元逐步回歸分析結果顯示：β2-MG水平與Hcy含量、MAP呈線性關聯；Cys-C水平與Hcy含量、MAP呈線性關聯。詳見表4。

表4 影響血清 Cys-C、β2-MG的因素分析

3 討 論

高血壓是動脈粥樣硬化的重要危險因素，有研究表明，高血壓病人的動脈結構和功能變化與血管內壓力增高所致內皮功能異常有關[6-7]。而血流動力學改變是造成血管內皮損傷的初始因素。有學者研究了高血壓病人的內壁剪切應力，結果顯示低剪切應力可誘發動脈粥樣硬化，高血壓病人正是由此導致動脈的結構和功能較易發生改變[8]。血壓持續處于較高水平，血管壁長期受壓力刺激，血管內皮細胞損傷，炎癥介質釋放，血小板黏附聚集；縮血管因子與舒血管因子合成和釋放失衡，長此以來導致血管管壁硬化。同時有研究指出血管鈣化及脂質代謝紊亂會加速動脈硬化，尤其是在腎功能損害病人中更明顯[9-11]。血管鈣化與氧化應激和內質網應激有關，這兩種應激反應促進NADPH氧化酶活性及過氧化氫水平升高，上調Runx2表達，促進血管鈣化，影響腎臟血供[12-14]，導致腎臟損害，參與脂質代謝的多種酶活性減低，引起TG和HDL-C的代謝紊亂[15]，最終導致血管硬化。近年來，許多學者進行了關于Hcy對于心腦血管疾病影響的研究。大量研究顯示，Hcy可導致動脈粥樣硬化(AS)，被認為是AS的獨立危險因素[7]。抗氧化對氧酶1(PON1)活性、血漿Hcy和氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平在試驗組有明顯變化，證明了AS進展加速與Hcy促進LDL-C和膽固醇氧化有關。隨著研究的進展，又發現Hcy與腎損害有關。王宏偉等[16]收集了208例病人，抽取靜脈血化驗對比分析得到冠心病病人的血清Hcy水平與對照組相比明顯偏高。有研究顯示，Hcy為多種腎臟疾病獨立危險因素[17]。有學者進行流行病學研究顯示，慢性腎臟病的發展與Hcy水平呈正相關[18]。近期有研究顯示，腎功能衰竭病人AS進展與Hcy水平升高有一定關系，更好地解釋了Hcy與動脈粥樣硬化及腎功能損害的關系。為了更好地研究三者之間的關系，近年來對早期腎損害的臨床監測，以Cys-C、β2-MG用來評估腎功能。Betul等[19]比較了51例原發性高血壓病人和29名健康受試者的血清CysC、β2-MG、肌酐、尿酸、尿素氮、白蛋白水平及24 h尿蛋白、白蛋白和肌酐水平，得出Cys-C、β2-MG對于評估早期腎損害更具優勢。

綜上所述，長期高血壓狀態會造成血管內皮受損，激活炎癥反應，導致AS，而AS又與Hcy水平有一定關聯，體內高水平Hcy會加速AS的進展速度，引起冠心病，腎臟作為人體重要器官，極易受到損害，若高血壓病人同時合并血Hcy水平增高會加速腎臟損傷。