伴有2型糖尿病的腔隙性梗死腦小血管病與眼底視網(wǎng)膜病變的關系

朱 江，陳 彭 ，封 婷 ，王 迎 ，薛亞妮

隨著腦血管病危險因素的高發(fā)及人口老齡化的加劇，腦小血管病日益增多，如腦小血管閉塞引起腔隙性梗死腦小血管病(LI)，隨著磁共振各項技術的應用，大大提高了其檢出率，但目前對腔隙性梗死腦小血管病認識仍處于探索階段。眼底血管是循環(huán)系統(tǒng)中唯一可以在活體上進行觀察的微循環(huán)，并且視網(wǎng)膜血管病變與腦小血管病的發(fā)病具有相似的危險因素[1]，糖尿病可以使視網(wǎng)膜病變和腔隙性腦梗死病人血管通透性增加、新生血管生成、血管組織屏障功能障礙。本研究收集伴有2型糖尿病的腔隙性梗死腦小血管病病人臨床資料、發(fā)病危險因素、眼底病變發(fā)生情況，分析眼底病變與伴有2型糖尿病的腔隙性梗死腦小血管病的臨床相關性，以期對腔隙性梗死腦小血管病早預測、早診斷、早治療等提供指導依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月—2019年11月在榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的伴有2型糖尿病的腔隙性梗死腦小血管病病人40例，符合2017年版中國2型糖尿病防治指南的診斷標準[2]，同時符合2013年《中國腦小血管病診治專家共識》標準。納入標準：腔隙性腦梗死的臨床表現(xiàn)，包括純運動性偏癱、純感覺卒中、感覺運動性卒中、共濟失調(diào)性輕偏癱及構音障礙手笨拙綜合征等，頭顱MRI檢查提示有腔隙性腦梗死灶[3]，即MRI上有著與腦脊液同樣特點邊界清晰的直徑2～15 mm的區(qū)域，在T1加權成像(T1WI)呈明顯的低信號，而T2加權成像(T2WI)上呈高信號。排除標準：有心臟瓣膜病、心房顫動、大動脈粥樣硬化斑塊脫落等栓子基礎病人；存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病變者；其他原因所致白質(zhì)病變(如多發(fā)性硬化)；有MRI檢查禁忌證及不能配合檢查者；眼部各種炎性反應，近6個月有眼部手術史，如白內(nèi)障抽取術、激光術等其他影響眼底病變的情況。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 評估病人臨床資料，包括年齡、性別、入院時右上臂收縮壓和舒張壓，同時包括目前或以前吸煙(每天至少吸1支煙，并持續(xù)6個月以上)、大量飲酒(男性平均每日飲酒>2個標準飲酒量，女性平均每日飲酒>1個標準飲酒量)情況。

1.2.2 眼底血管檢查 采用TOPCON3D OCT-1000眼底照相采集病人眼底圖像，由專業(yè)眼科醫(yī)師在不知病人病情的情況下對眼底檢查，并獲得雙眼眼底圖像。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)分期[4]，非增生性DR(non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR)Ⅰ期(輕度非增生期)：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；Ⅱ期(中度非增生期)：介于輕度到重度之間的視網(wǎng)膜病變，可合并視網(wǎng)膜出血，硬滲和(或)棉絮斑；Ⅲ期(重度非增生期)：每象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血≥20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個象限視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，無明顯特征的增生性DR。增生性DR Ⅳ期(增生早期)：出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管或視乳頭新生血管； Ⅴ期(纖維增生期)：出現(xiàn)纖維膜，可伴視網(wǎng)膜前出血或玻璃體出血； Ⅵ期(增生晚期)：牽拉性視網(wǎng)膜脫離，合并纖維膜，可合并或不合并玻璃體積血，也包括虹膜和房角的新生血管。

1.2.3 生化檢查 清晨空腹采靜脈血2份。一份用EDTA Na2抗凝，離心血漿后-20 ℃保存，分離血清于當日用全自動生化分析儀進行血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的測定。

1.2.4 影像學檢查 行頭顱MRI檢查掃描，平掃采用常規(guī)軸面、矢狀面及冠狀面SE及TSE序列掃描，并加軸面FLAIR序列掃描，成像參數(shù)：T1WI[重復時間 (TR 500 ms，回波時間(TE)15 ms]和T2WI(TR4 000 ms，TE 90 ms)]，磁共振成像液衰減反轉(zhuǎn)恢復系列(FLAIR)TR8 000 ms，TE110 ms，TI2 400 ms，層厚4～8 mm。記錄皮質(zhì)下白質(zhì)或深部灰質(zhì)內(nèi)的腔隙性梗死腦小血管病病灶數(shù)量。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料情況比較 將80例病人根據(jù)有無2型糖尿病分為伴有2型糖尿病組、不伴有2型糖尿病組，各40例。伴有2型糖尿病組血糖為6.68(5.34，8.40) mmol/L，不伴有2型糖尿病組血糖為5.28(4.16，6.21)mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組年齡、性別、吸煙史、酗酒史、收縮壓、舒張壓、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組眼底視網(wǎng)膜病變情況比較 伴有2型糖尿病組眼底視網(wǎng)膜病變28例(70.0%)，不伴2型糖尿病組眼底視網(wǎng)膜病變10例(25.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其中，伴有2型糖尿病組視網(wǎng)膜病變Ⅰ期病人20例(71.4%)，不伴有2型糖尿病組Ⅰ期病人8例(80.0%)。詳見表2。

表2 兩組視網(wǎng)膜病變情況分析 單位：例(%)

2.3 眼底視網(wǎng)膜病變與伴有2型糖尿病腔隙性梗死腦小血管病病灶的相關性分析 Spearman相關分析顯示，眼底視網(wǎng)膜病變與腔隙性梗死腦小血管病病灶數(shù)呈正相關(r=0.49，P<0.05)。詳見圖1。

圖1 伴有2型糖尿病LI病灶與眼底視網(wǎng)膜病變分期相關性

3 討 論

在2008年國際及歐洲卒中大會上提出了“小血管病引起大問題”的論點，因此，加強對腦小血管病的認識對于我國腦卒中的診療工作起著重要的作用，腦小血管病包括腔隙性腦梗死，其中由小動脈閉塞引起，病變部位為基底節(jié)和丘腦上2/3，其次為腦橋。當糖尿病累及腦血管時可比正常人更易發(fā)生腦卒中，發(fā)病時間也會提前10～15年[5]。糖尿病累及微小血管易引起視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥。本研究選擇伴有2型糖尿病腔隙性梗死腦小血管病病人作為研究對象，眼底血管是全身唯一能直接無創(chuàng)觀察小血管病變的窗口，本研究試圖基于眼底病變與腦小血管病的研究為腦卒中發(fā)病風險的預測提供了一個新的視角。

本研究對比有無腔隙性梗死腦小血管病病人視網(wǎng)膜病變，發(fā)現(xiàn)伴有2型糖尿病組病人視網(wǎng)膜病變發(fā)病率高于不伴有2型糖尿病組，并且血糖高于不伴有2型糖尿病組，而年齡、血壓和血脂比較無明顯差別。機體在正常環(huán)境下，葡萄糖經(jīng)過三羧酸循環(huán)進行代謝，在血糖增高條件下，多余的葡萄糖通過多元醇/醛糖還原酶途徑進行代謝，可導致糖尿病病人體內(nèi)山梨醇生成增加。山梨醇在細胞內(nèi)代謝緩慢以致蓄積，導致細胞代謝異常，進而可導致微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變Ⅰ期(輕度非增生期)，僅有毛細血管瘤樣膨出改變循環(huán)中血糖增高對視網(wǎng)膜局部組織產(chǎn)生一系列的病理和生理改變，誘導視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞中，硫氧還原蛋白作用蛋白(TXNIP)所介導的炎癥反應涉及具有NF-KB結合位點的環(huán)氧合酶2(COX2)啟動子區(qū)H3K9甲基化和乙酰化，參與了視網(wǎng)膜血管病變[7]。糖尿病病人視網(wǎng)膜病變早期因周細胞丟失、視網(wǎng)膜屏障破壞等功能性出血損傷而表現(xiàn)為小出血、硬性滲出等非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變[8]；隨著病程進展，糖尿病介導的神經(jīng)退化和膠質(zhì)細胞炎癥可進一步增加視網(wǎng)膜微小血管內(nèi)周細胞和內(nèi)皮細胞的凋亡[9]。從而導致病理性小血管形成，同時一系列血管生成因子、促紅細胞生成素等因子上調(diào)，增加血管滲透和出血，進展為增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變，高血糖對視網(wǎng)膜損害是持續(xù)性的，這可能與一種“高血糖記憶”相關，即高血糖狀態(tài)恢復正常后，高血糖誘導的炎癥、氧化應激、凋亡及基因突變等對微小血管的損傷作用仍在繼續(xù)，從而加劇疾病進展及并發(fā)癥的發(fā)生[10]。眼底視網(wǎng)膜病變分期有利于進一步與腔隙性腦梗死病灶數(shù)行相關性分析。

本研究結果顯示，伴有2型糖尿病組病灶數(shù)與眼底視網(wǎng)膜病變分期密切相關，考慮與兩者在解剖學上相似有關，視網(wǎng)膜血管與腦小血管同屬頸內(nèi)動脈分支，兩者胚胎起源相同。卒中病人視網(wǎng)膜血管和顱內(nèi)血管改變相似[11]，證實視網(wǎng)膜循環(huán)與顱內(nèi)血管均起源于神經(jīng)外胚層，而且視網(wǎng)膜在胚胎發(fā)育中是間腦的延伸，因此，視網(wǎng)膜與腦實質(zhì)的微血管系統(tǒng)有相同的起源。高血糖可能通過改變血管的一些解剖結構，增加糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生風險；高血糖狀態(tài)下缺血性腦卒中的風險升高6.3倍，而大動脈閉塞和腔隙性腦梗死的發(fā)病風險升高7倍[12]。視網(wǎng)膜病變與腦卒中的這種關系不僅是因為視網(wǎng)膜血管與腦血管的相似性，而且也在于兩者均屬于糖尿病病變損傷的主要靶器官。有研究表明，糖尿病導致的視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展是腦卒中進展及預后不良的決定因素。發(fā)生于視網(wǎng)膜和腦組織中的糖尿病性血管病變涉及的病理機制主要包括酸中毒、氧化應激、MicroRNA表達異常、非酶糖基化作用、生長因子(如胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮生長因子)和炎性因子(如白介素-1β、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子、單核細胞趨化因子等)的表達等[13]。血管內(nèi)皮生長因子的表達增加則是糖尿病性視網(wǎng)膜病變和腦卒中病人血管通透性增加、血管組織屏障功能障礙的主要原因。

以上這些因素的相互作用可改變血管內(nèi)皮細胞滲透性和收縮功能，從而表現(xiàn)出一系列血管性視網(wǎng)膜病變征象。眼底鏡檢測這些病變，不僅可以早期評估和預防糖尿病性視網(wǎng)膜病變進展，且對于伴有糖尿病腔隙性梗死腦小血管病的早期治療具有重要作用。由于眼底血管檢查無創(chuàng)簡便易行，視網(wǎng)膜病變的程度與腔隙性梗死的腦小血管病變相比具有一致性，其分級可以間接反映顱內(nèi)病變程度，應將其作為腦血管病的常規(guī)篩查項目，作為腦小血管變化的臨床觀察窗口。