循證護(hù)理在預(yù)防放化療病人口腔黏膜炎中應(yīng)用效果的Meta分析

侯 睿，岳延濤，王 彬，唐愛英，楚紅枝

口腔黏膜炎(oral mucositis,OM)是癌癥病人在接受腫瘤化療和放療過程中常見的并發(fā)癥之一，大量研究表明接受頭頸部放療的病人口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)100%，接受大劑量化療的病人這種并發(fā)癥的發(fā)生率也高達(dá)80%，接受了常規(guī)化療的病人發(fā)生率為20%～40%[1-2]。口腔黏膜炎是一種痛苦的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、糜爛、潰瘍及纖維化等，病人會出現(xiàn)疼痛、吞咽困難、口干、味覺障礙、體重減輕以及繼發(fā)感染。這些并發(fā)癥會使治療復(fù)雜化，增加病人住院治療時間和住院費(fèi)用，降低病人的生活質(zhì)量，最終可能會導(dǎo)致病人治療中斷[3-4]。因此，如何及時、準(zhǔn)確地識別口腔黏膜炎的癥狀和體征，采取有效的預(yù)防和治療措施，對提高癌癥病人的生活質(zhì)量和治療效果至關(guān)重要。循證護(hù)理是指在護(hù)理干預(yù)中將科研結(jié)論、自身臨床經(jīng)驗(yàn)及病人實(shí)際需求相結(jié)合，尋找最佳臨床證據(jù)，為臨床護(hù)理提供可靠的科學(xué)依據(jù)來解決實(shí)踐中的相關(guān)問題[5-7]。循證護(hù)理能夠有效地為病人提供合理、科學(xué)的護(hù)理方法，并以事實(shí)為依據(jù)制訂相應(yīng)的護(hù)理方案，通過科學(xué)有效的護(hù)理方法減輕病人不良反應(yīng)的發(fā)生，增加病人的治療信心。目前，國內(nèi)外采用循證護(hù)理預(yù)防放化療病人口腔黏膜炎的文獻(xiàn)報道較多，但多為單個研究，且樣本量也較少。因此，本研究旨在通過對相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，確定循證護(hù)理在預(yù)防放化療病人口腔黏膜炎中的作用，為臨床護(hù)理實(shí)踐提供更有力的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，無論是否采用分配隱藏和盲法。②研究對象：經(jīng)臨床診斷為癌癥并進(jìn)行放化療的病人，年齡、性別不限。③干預(yù)措施：循證護(hù)理組實(shí)施循證護(hù)理，常規(guī)組給予常規(guī)護(hù)理；且基線數(shù)據(jù)具有可比性。④結(jié)局指標(biāo)：口腔黏膜炎總發(fā)生率；嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率，本研究中將使用世界衛(wèi)生組織(WHO)分級標(biāo)準(zhǔn)評估等級為Ⅲ級和Ⅳ級的判定為嚴(yán)重口腔黏膜炎；口腔疼痛程度；體質(zhì)量丟失量；口腔黏膜炎發(fā)生時間；護(hù)理滿意度。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合下列條件之一者即予以排除：非隨機(jī)對照研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；通過各種途徑無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Cochrane Library、PubMed和Embase，檢索時限均為建庫起至2019年11月。中文以(“循證護(hù)理”)AND(“化療”O(jiān)R“放療”)AND(“口腔黏膜炎”O(jiān)R“口腔炎”O(jiān)R“口腔感染”)為檢索詞。英文以(“evidence-based nursing”)AND(“chemotherapy”O(jiān)R“radiotherapy”)AND(“oral mucositis”O(jiān)R“oral infection”O(jiān)R“stomatitis”)為檢索詞，檢索策略采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式。

以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1 "evidence-based nursing"[MeSH]OR EBN[TIAB]

#2 "chemotherapy"[All Fields]OR "radiotherapy"[All Fields]

#3 "oral mucositis"[All Fields]OR "oral infection"[All Fields]OR "stomatitis"[All Fields]

#4 #1 AND #2 AND #3

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名評價者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，結(jié)束后交叉核對，如意見不統(tǒng)一則與第3位評價者進(jìn)行討論達(dá)成一致。資料提取的主要內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究對象、病人年齡、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane Handbook中推薦的“偏倚風(fēng)險評價工具”進(jìn)行質(zhì)量評價，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。每一條按“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不清楚”進(jìn)行評價，由2名評價員單獨(dú)評價后交叉核對，遇不一致時討論協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。對每個分析均采用χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P>0.1、I2≤50%，則說明各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1、I2>50%，則說明各研究間異質(zhì)性大，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若仍無法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；對不能進(jìn)行合并分析的數(shù)據(jù)行描述性分析。通過漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)135篇(中文132篇，英文3篇)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余49篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后排除25篇，剩余24篇；閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的10項(xiàng)研究，其中1篇為系統(tǒng)綜述，4篇為聯(lián)合有其他干預(yù)措施，3篇為數(shù)據(jù)無法利用，2篇為非RCT研究，最終納入14篇文獻(xiàn)[8-21]。14篇均為中文文獻(xiàn)，合計(jì)1 611例病人，其中循證護(hù)理組797例，常規(guī)組814例；具體篩選和納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及納入流程

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究的基本信息見表1。納入的14項(xiàng)研究[8-21]均采用了隨機(jī)分組方法，其中2項(xiàng)研究[11-12]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[10]采用電腦隨機(jī)法，4項(xiàng)研究[8,13,15,19]采用按入院順序的半隨機(jī)分配方法，其余7項(xiàng)研究[9,14,16-18,20-21]未描述具體的隨機(jī)方法；所有納入的研究均未報告是否進(jìn)行分配隱藏和實(shí)施盲法；在數(shù)據(jù)報告是否完整方面，1項(xiàng)研究[10]未完整報告數(shù)據(jù)，其余研究數(shù)據(jù)報告完整；1項(xiàng)研究[9]出現(xiàn)選擇性報告研究結(jié)果的情況，其余無此情況；是否存在其他偏倚來源的情況均不清楚。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價具體結(jié)果見圖2、圖3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險總圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 口腔黏膜炎總發(fā)生率 11項(xiàng)研究[9-12,15-21]報道了口腔黏膜炎總發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.61,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，循證護(hù)理可降低放化療病人口腔黏膜炎總發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33,95%CI(0.26,0.43),P<0.00001]，Meta分析森林圖見圖4。

圖4 循證護(hù)理對口腔黏膜炎總發(fā)生率影響的Meta分析

2.3.2 嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率 共有11項(xiàng)研究[8-9,11-19]對口腔黏膜炎嚴(yán)重程度進(jìn)行了報告，所有研究均通過WHO口腔黏膜炎分級標(biāo)準(zhǔn)評估病人口腔黏膜炎級別，本研究以嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率來評價嚴(yán)重程度，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，循證護(hù)理可降低放化療病人發(fā)生嚴(yán)重口腔黏膜炎的風(fēng)險，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.17,95%CI(0.10，0.27),P<0.00001]，Meta分析森林圖詳見圖5。

圖5 循證護(hù)理對嚴(yán)重口腔黏膜炎影響的Meta分析

2.3.3 護(hù)理滿意度 2項(xiàng)研究提到了循證護(hù)理對病人護(hù)理滿意度的影響，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.68,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，循證護(hù)理組護(hù)理滿意度高于常規(guī)護(hù)理組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=11.74,95%CI(3.50，39.43),P<0.000 1]，Meta分析森林圖詳見圖6。

圖6 循證護(hù)理對護(hù)理滿意度影響的Meta分析

2.3.4 口腔疼痛程度 2項(xiàng)研究[8,14]提到了循證護(hù)理對口腔黏膜炎相關(guān)疼痛的影響，但這2項(xiàng)研究采用了不同的評價標(biāo)準(zhǔn)，故進(jìn)行描述。劉鑫等[8]應(yīng)用視覺模擬評分法(VAS)評價病人放化療期間口腔黏膜炎最嚴(yán)重階段的口腔疼痛程度，結(jié)果顯示循證護(hù)理組病人口腔及口腔黏膜疼痛程度明顯輕于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.860,P<0.001)。藺波等[14]的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用循證護(hù)理方法，口腔疼痛程度明顯減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.5 體質(zhì)量丟失量 1項(xiàng)研究[8]提到了循證護(hù)理對病人放化療前后體質(zhì)量變化的影響，通過體質(zhì)量丟失量(入院體質(zhì)量-出院體質(zhì)量)反映治療前后體質(zhì)量變化，結(jié)果顯示循證護(hù)理組病人放化療前后體質(zhì)量丟失量明顯少于對照組病人，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.036,P<0.001)，循證護(hù)理可通過減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度和疼痛程度，從而減輕病人體質(zhì)量的丟失，降低病人發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險。

2.3.6 口腔黏膜炎發(fā)生時間 1項(xiàng)研究[13]提到了循證護(hù)理對口腔黏膜炎發(fā)生時間的影響，結(jié)果顯示循證護(hù)理組與常規(guī)護(hù)理組比較，口腔黏膜炎發(fā)生的時間明顯推遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 以口腔黏膜炎總發(fā)生率和嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率為指標(biāo)，繪制漏斗圖，兩個指標(biāo)的漏斗圖均有缺角且不夠?qū)ΨQ，顯示該研究存在一定的發(fā)表偏倚。可能與國內(nèi)陽性結(jié)果的文獻(xiàn)發(fā)表情況較好，一些陰性結(jié)果未能發(fā)表有一定關(guān)系；另外納入的研究中存在低質(zhì)量小樣本研究，會使效應(yīng)合并值被高估，夸大治療效應(yīng)，造成偏倚。見圖7、圖8。

圖7 口腔黏膜炎總發(fā)生率的漏斗圖

圖8 嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

口腔黏膜炎是化療或放療治療癌癥的主要不良事件之一，并發(fā)口腔黏膜炎的病人通常會出現(xiàn)一系列的癥狀和體征，造成病人不適，影響病人的情緒、營養(yǎng)、溝通和總體健康狀況，并會加重疾病負(fù)擔(dān)；由于存在威脅生命的感染風(fēng)險，口腔黏膜炎可能導(dǎo)致未來治療的劑量減少甚至治療中斷，從而影響對癌癥的治療預(yù)后。盡管與黏膜炎有關(guān)的研究持續(xù)的增加，但是關(guān)于口腔黏膜炎預(yù)防和治療的可靠研究結(jié)果仍然有限[22-23]。而最近幾年，循證實(shí)踐的重要性日益受到關(guān)注，當(dāng)有效和可靠的研究證據(jù)受到限制時，有必要尋求其他形式的證據(jù)來輔助指導(dǎo)實(shí)踐[24-25]。因此，臨床護(hù)士通過尋找并評估可以使用的有效證據(jù)，并將其用于病人的護(hù)理實(shí)踐中，通過循證護(hù)理來預(yù)防和減輕放化療病人口腔黏膜炎的研究日益受到關(guān)注。

本研究查閱國內(nèi)外關(guān)于循證護(hù)理用于預(yù)防癌癥放化療病人口腔黏膜炎的相關(guān)文獻(xiàn)，最終僅納入14篇文獻(xiàn)，且全部為中文文獻(xiàn)；納入文獻(xiàn)中只有7項(xiàng)研究交代了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，其中4項(xiàng)研究還為半隨機(jī)分配；所有研究均未描述是否進(jìn)行分配隱藏和采用雙盲，部分研究的樣本量較少；納入研究總體質(zhì)量偏低。其次本研究部分結(jié)局指標(biāo)(疼痛程度、護(hù)理滿意度)評價標(biāo)準(zhǔn)和表述方式不一，使得合并樣本量較少，因此可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏倚。

本研究對相關(guān)的6個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示通過實(shí)施循證護(hù)理可降低放化療病人口腔黏膜炎的總發(fā)生率和嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率，其中對于頭頸部腫瘤病人放化療后口腔黏膜炎的總發(fā)生率影響較小，但可有效降低和延緩嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生。這主要是由于頭頸部腫瘤病人多采用放療或放療和化療結(jié)合的治療方案，作用部位靠近口腔，對口腔黏膜的影響和損害較重，口腔黏膜炎的發(fā)生率較高。對于其他腫瘤病人實(shí)施循證護(hù)理均能大幅度降低口腔黏膜炎的發(fā)生、降低口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，這對于病人和醫(yī)護(hù)人員均具有重要意義。醫(yī)生和護(hù)士可以根據(jù)病人的口腔評估情況、放化療方案采取相應(yīng)的循證護(hù)理措施，為病人提供科學(xué)合理的口腔護(hù)理方案、飲食方案、預(yù)防和治療方案，從而降低和減輕口腔黏膜炎的發(fā)生，提高病人的生活質(zhì)量。由于僅有2項(xiàng)研究以口腔疼痛程度為結(jié)局指標(biāo)，并且2項(xiàng)研究的評價標(biāo)準(zhǔn)不一樣無法合并，均采用了描述分析，兩者研究結(jié)果均證實(shí)了循證護(hù)理對口腔黏膜炎相關(guān)疼痛的療效。由于嚴(yán)重的口腔黏膜炎引起的疼痛會使病人放棄治療，會導(dǎo)致癌癥病人的生存率和治愈率大幅度下降，因此當(dāng)黏膜炎相關(guān)的疼痛得到有效控制后，可以有效降低治療中斷的發(fā)生率。均只有1項(xiàng)研究對病人體質(zhì)量丟失量和口腔黏膜炎發(fā)生時間的影響進(jìn)行研究，無法得出較為準(zhǔn)確的結(jié)果；但從目前研究結(jié)果來看，循證護(hù)理組對病人體質(zhì)量減輕的影響具有一定的作用，這可能是由于口腔黏膜炎的發(fā)生和相關(guān)的疼痛會嚴(yán)重影響到病人的進(jìn)食和情緒，通過循證護(hù)理降低了口腔黏膜炎的發(fā)生和疼痛程度，從而改善了病人的進(jìn)食情況；但是體質(zhì)量的變化還與病人的體質(zhì)、治療狀況和癌癥周期等因素有關(guān)，因此還需要更進(jìn)一步的研究證實(shí)。僅有2項(xiàng)研究對護(hù)理滿意度的影響進(jìn)行研究，研究結(jié)果均表明循證護(hù)理組病人的護(hù)理滿意度明顯高于常規(guī)護(hù)理組，這主要是由于采取的循證護(hù)理措施中加強(qiáng)了對病人的健康知識宣教和心理疏導(dǎo)，有效地減輕了病人的負(fù)面情緒；同時科學(xué)合理的預(yù)防治療措施，也提高了病人對醫(yī)護(hù)人員的信任度；從而提高了病人的護(hù)理滿意度。但由于相關(guān)的研究較少，而研究采用的護(hù)理滿意度評價方法和內(nèi)容也不盡相同，因此還需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)。

本研究所有文獻(xiàn)都能夠圍繞如何預(yù)防和治療放化療病人口腔黏膜炎進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，評價相關(guān)證據(jù)，然后根據(jù)證據(jù)制定并實(shí)施循證護(hù)理措施；但在循證護(hù)理干預(yù)措施上有所異同，如大部分研究都采用了對病人進(jìn)行口腔評估和制訂口腔護(hù)理方案，該項(xiàng)措施也是《MASCC/ISOO腫瘤治療繼發(fā)黏膜炎管理的臨床實(shí)踐指南》[26]和《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識(2019)》[27]都推薦的預(yù)防措施；口腔的健康能夠防止口腔內(nèi)微生物繼發(fā)的感染，口腔衛(wèi)生不佳的病人在放化療期間機(jī)體免疫功能下降時很容易發(fā)生口腔黏膜炎[28]；因此，無論病人采用哪種癌癥治療方法，細(xì)致的口腔衛(wèi)生對于控制口腔黏膜炎都是必不可少的，臨床護(hù)理過程中應(yīng)對病人發(fā)生口腔黏膜炎的危險因素進(jìn)行科學(xué)有效的評估，危險因素包括病人相關(guān)和細(xì)胞毒性療法相關(guān)；同時應(yīng)采用科學(xué)的口腔評估工具對病人進(jìn)行充分的評估，目前較為有效的評估工具是口腔評估指南(OAG)和口腔黏膜評估量表(OMRS)[29-31]，護(hù)士通過收集到的評估數(shù)據(jù)為病人制訂相應(yīng)的循證干預(yù)措施和個性化護(hù)理計(jì)劃，同時告知病人及其家屬注意相關(guān)情況的變化，并及時向醫(yī)護(hù)人員報告。另外研究中所采用預(yù)防和治療的循證干預(yù)措施差別較大，如劉鑫等[8]使用芐達(dá)明漱口水含漱，王雪等[9，11-12]使用3%碳酸氫鈉溶液和2%氯己定溶液含漱，賓三梅等[13]在放射治療前后使用蘆薈混合液含漱，藺波等[14-15]使用慶大霉素+地塞米松+利多卡因/普魯卡因的混合液含漱，這可能是研究中病人的癌癥類型、治療方法以及文獻(xiàn)所依據(jù)的證據(jù)等級質(zhì)量高低不同所致；但其中一些干預(yù)措施相關(guān)循證證據(jù)級別較低，建議采用強(qiáng)推薦強(qiáng)級別證據(jù)(指南)指導(dǎo)臨床護(hù)理實(shí)踐，以便采取更加有效的護(hù)理措施提高預(yù)防放化療病人口腔黏膜炎的效果。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，循證護(hù)理能夠降低放化療病人口腔黏膜炎的發(fā)生率，減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，提高病人護(hù)理滿意度。該結(jié)果說明對接受放化療的病人實(shí)施循證護(hù)理可以有效預(yù)防和減輕口腔黏膜炎的發(fā)生；但考慮到納入的研究樣本量相對較小，方法學(xué)質(zhì)量偏低，采取的部分循證干預(yù)措施證據(jù)級別較低，部分結(jié)局指標(biāo)無法合并，而目前有關(guān)口腔黏膜炎預(yù)防及其治療有效和可靠的研究仍然有限，建議今后開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究，以期為臨床開展規(guī)范化的口腔黏膜炎循證護(hù)理提供依據(jù)；同時目前臨床上對放化療所致口腔黏膜炎的重視程度要弱于惡心、嘔吐、骨髓抑制等副作用，而實(shí)際上目前對惡心、嘔吐和骨髓抑制等放化療副作用的有效控制已使化療劑量增加，實(shí)際上也就增加了口腔黏膜炎的可能性，口腔黏膜炎已成為許多治療方案的主要劑量限制副作用。因此，需要臨床上加強(qiáng)對口腔黏膜炎的重視程度，同時也需要加大對口腔黏膜炎預(yù)防和治療方法的研究，幫助病人能夠更深入地進(jìn)行細(xì)胞毒性治療，從而提高癌癥病人的長期生存率。