基于網絡藥理學對枸杞子-五味子治療注意缺陷多動障礙的機制探究

吳靜靜 鄧家琳 于慶洋 閆雨柔 王俊宏

摘要 目的：基于網絡藥理學探討枸杞子-五味子藥對治療注意缺陷多動障礙的藥效物質基礎和作用機制。方法：檢索ETCM數據庫，篩選枸杞子-五味子活性成分及靶基因;檢索Drugbank、Genecards、DisGeNET和TTD數據庫，篩選ADHD相關靶基因;利用Cytoscape構建藥對活性成分-靶點網絡并進行拓撲結構分析;對疾病靶點與藥對靶點繪制維恩圖篩選關鍵靶點，利用David進行GO分析和KEGG分析。結果：篩選出枸杞子-五味子有36個活性成分，207個靶基因，活性成分-靶點拓撲結構分析得到Inosine和其他基因互相關聯程度最高;篩選出ADHD相關靶基因1 861個，維恩圖提取關鍵靶點73個，GO分析得到11條生物過程，12條細胞組分表達過程，14個分子功能相關過程;KEGG分析顯示21條信號通路，包括類固醇激素的合成、細胞色素P450代謝、GABA能突觸及膽堿能突觸調節、色氨酸代謝等。結論：枸杞子-五味子藥對活性成分通過多成分、多靶點、多通路調控機體類固醇激素代謝、神經遞質代謝、中樞神經系統調節、免疫調節對ADHD發揮治療作用。

關鍵詞 注意缺陷多動障礙;枸杞子;五味子;網絡藥理學;分子機制

Mechanism Study on the Investigation of the Mechanism of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis in the Treatment of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder Based on Network Pharmacology

WU Jingjing，DENG Jialin，YU Qingyang，YAN Yurou，WANG Junhong

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To explore the molecular mechanism of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder based on network pharmacology.Methods：ETCM was used to screen the active components and target gene of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis.Drugbank，Genecards，DisGeNET and TTD databases was searched to screen ADHD-related target genes; Cytoscape was used to construct a drug-to-active ingredient-target network and conduct topological structure analysis; Venn diagrams for disease targets and drug-to-targets were drawn to screen key targets.David was used for GO analysis and KEGG analysis.Results：A total of 36 active ingredients and 207 potential target genes related to Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis were retrieved from ETCM.1 861 ADHD-related target genes were screened，73 key targets were extracted from Venn diagrams.A total of 11 biological processes，12 cell component expression processes，and 14 molecular functions related processes were obtained by GO analysis; KEGG analysis showed 21 signal pathways，including the synthesis of steroid hormones，cytochrome P450 metabolism，GABAergic synapse and cholinergic synaptic regulation，tryptophan metabolism，etc.Conclusion：The active ingredients of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis active ingredients can regulate the body′s steroid hormone metabolism，neurotransmitter metabolism，central nervous system regulation，and immune regulation through multiple components，multiple targets，and multiple pathways to play a therapeutic effect on ADHD.

Keywords Attention deficit hyperactivity disorder; Fructus Lycii; Fructus Schisandra Chinensis; Network pharmacology; Molecular mechanism

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.008

注意缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是兒童期最為常見的神經發育障礙之一，臨床主要表現為與年齡不相稱的注意力不集中、多動和沖動行為[1]，常與對立違抗障礙、品行障礙、抽動障礙、孤獨癥譜系障礙、學習困難等共存，對患兒身心健康、學業水平、家庭關系等造成負面影響。ADHD全球患病率3.4%[2]，近年來我國ADHD總患病率逐年上升，已達6.2%[3]，約2/3患者癥狀持續至青春期，1/3可能持續終生[4]，可見ADHD對于患兒的負面影響是長遠的，給個人、家庭及整個社會帶來沉重負擔。

ADHD病因復雜，西醫以對癥治療為主，通常用于治療本病的藥物包括：興奮劑如哌甲酯和苯丙胺，非興奮劑如托莫西汀，三環類抗抑郁藥和α激動劑，需要長期服藥。但長期療效不確切，存在耐藥、易成癮、不良反應較多等局限性。近40年來該病的中醫藥研究逐漸廣泛、深入，取得了很大進展，中醫藥治療本病顯示出了不可替代的優勢[5]，具有減少不良反應和降低適應性耐藥性等優點，故探究本病的中醫治療起效機制具有深遠的意義。

本病根據其活動過多、沖動任性、情緒不穩的臨床表現，可歸屬于中醫學“臟躁”“躁動”范疇。先天稟賦不足，后天調護不當，導致臟腑功能失常，陰陽失衡是本病的主要原因[6]。本課題組多年來致力于注意缺陷多動障礙的臨床及實驗研究，認為此病躁與動的產生，究其根本為陰靜不足而產生陽動亢盛的結果，故本病的根本病機為陰虛陽亢，治宜益氣養陰，寧心安神。長期臨證經驗表明，枸杞子-五味子是治療ADHD的中藥中具有養陰寧心作用的代表性藥對，其中枸杞子善滋腎、益精、養血，為平補腎精肝血之品;五味子歸肺、心、腎經，味甘能補，主益氣、滋腎水，寧心安神。本研究旨在通過應用網絡藥理學，探究枸杞子-五味子藥對治療ADHD的潛在活性成分、靶點基因、藥理作用機制，為探究枸杞子-五味子治療ADHD的起效機制提供理論依據，為下一步的相關實驗研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 篩選枸杞子-五味子的潛在活性成分及靶點 對ETCM數據庫（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/）進行檢索，該數據庫基于更新更權威的算法預測化合物的ADME（absorption，distribution，metabolism and excretion），給出綜合評分及證據等級，按其藥物相似性定量估計（QED）得分將預測到的化合物分為3類：好（QED>0.67）、中度（0.49≤QED≤0.67）和弱（QED<0.49）;并基于更可靠的商業軟件MedChem Studio（version 3.0）預測靶點信息，給出預測分（0.8以上）的靶點[7]。本研究根據QED≥0.49的原則，篩選出枸杞子、五味子證據等級中等質量及高質量的潛在活性成分;依據篩選預測分（0.8以上）的靶點，得到枸杞子-五味子潛在活性成分相對應的作用靶點基因。

1.2 篩選ADHD相關靶點 以“Attention deficit hyperactivity disorder”為關鍵詞，分別檢索Drugbank數據庫（https：//www.drugbank.ca/）、DisGeNET數據庫（http：//www.disgenet.org/）、Genecards數據庫（https：//www.genecards.org/）和TTD數據庫（http：//db.idrblab.net/ttd/）四大疾病相關數據庫，篩選與ADHD相關的所有靶點，合并重復靶點后，得到與ADHD相關的靶基因。

1.3 枸杞子-五味子潛在活性成分與靶點網絡構建利用Cytoscape3.7.2軟件，將枸杞子-五味子潛在活性成分及靶點導入，繪制潛在活性成分及靶點網絡，進行網絡拓撲屬性分析，根據網絡拓撲參數節點值（Degree），明確該藥對治療ADHD起效的關鍵靶點。

1.4 疾病與藥對交集靶點的篩選 將ADHD疾病相關靶點基因與枸杞子-五味子藥對潛在靶點基因進行匹配并繪制維恩圖，提取交集，其交集即為枸杞子-五味子活性成分治療ADHD的潛在作用靶點。

1.5 基因本體分析及通路富集分析 對提取得到枸杞子-五味子潛在活性成分治療ADHD的關鍵作用靶點，利用DAVID Bioinformatics Resources 6.8，進行GO功能富集分析與KEGG通路富集分析。

2 結果

2.1 枸杞子-五味子潛在活性成分與靶點的篩選 枸杞子-五味子藥對共得到36個潛在活性成分（刪去重復值后），其中來自枸杞子的有11個，來自五味子的有25個。見表1。進一步在ETCM數據庫中篩選出潛在活性成分對應的作用靶點基因，得到枸杞子-五味子藥對活性成分相應靶點基因共207個（去重后）。

2.2 枸杞子-五味子潛在活性成分與靶點的網絡構建 利用Cytoscape3.7.2軟件，導入枸杞子、五味子潛在活性成分及靶點，進行網絡繪制。見圖1。該網絡圖直觀地反映這些成分與靶標的相互作用。圖中中心藍色矩形圖標分別代表枸杞子、五味子二味中藥，中間部分紅色“V”形圖標代表枸杞子-五味子藥對潛在活性成分，外圍綠色圓形圖標代表作用靶點。節點之間的邊代表成分與靶點之間的作用關系。圖中共涉及245個節點，294條邊。成分靶點網絡拓撲結構分析顯示：Degree排名前5位的成分為Inosine（Degree=36）、Nootka tone（Degree=34）、2-Isopropyl-5-Methylanisole（Degree=28）、Β-Ionone（Degree=27）、Withanolide A（Degree=24）。結果顯示，Degree值居首位的是Inosine，說明該靶標和其他基因的互相關聯程度最高，在枸杞子-五味子治療ADHD起效的機制中可能發揮著最重要的作用。此外，篩選結果顯示枸杞子-五味子藥對中潛在活性成分包括多糖類、黃酮類、萜類、木脂素及揮發油等。

2.3 ADHD疾病靶點篩選 通過檢索Drugbank、Genecards、DisGeNET和TTD數據庫，篩選數據，分別得到ADHD相關的基因靶點為192個、2 433個、411個、40個，去掉重復值后，最終得到ADHD相關靶點基因1 861個。

2.4 枸杞子-五味子治療ADHD的關鍵靶點分析 將篩選出的1 861個ADHD疾病相關靶點與枸杞子、五味子藥對207個潛在靶點進行匹配并繪制維恩圖。見圖2。結果顯示得到交集靶點73個，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2A6、COMT、SHBG、DAO、SLC15A1等，表明這73個靶點在枸杞子-五味子治療ADHD的作用機制中具有關鍵意義，因此將對這些靶點進行進一步深入分析。

2.5 GO富集分析 對ADHD相關的枸杞子-五味子藥對73個關鍵靶點進行GO生物功能富集分析，根據P<0.05且靶點基因富集度>10%對得出的結果進行篩選，得到11條生物過程（Biological Process，BP），12條細胞組分（Cellular Component，CC）表達過程，14個分子功能（Molecular Function，MF）相關過程。見圖3。在生物過程分析中，主要涉及氧化還原過程（Oxidation-reduction Process，19個靶點），信號傳導（Signal Transduction，15個靶點），類固醇代謝過程（Steroid Metabolic Process，13個靶點），異源代謝過程（Xenobiotic Metabolic Process，13個靶點），藥物代謝過程（Drug Metabolic Process，11

圖2 疾病靶點與枸杞子-五味子藥對靶點維恩圖

個靶點），環氧酶P450途徑（Epoxygenase P450 Pathway、10個靶點）等。在細胞組分分析中，主要涉及膜（Membrane）、質膜（Plasma Membrane）、突觸后膜（Postsynaptic Membrane）、內質網膜（Endoplasmic Reticulum Membrane）、細胞連接（Cell Junction）等。在分子功能分析中，主要涉及血紅素結合（Heme Binding）、鐵離子結合（Iron Ion Binding）、氧化還原酶活性（Oxidoreductase Activity）、類固醇羥化酶活性（Steroid Hydroxylase Activity）、細胞外配體門控離子通道活性（Extracellular Ligand-gated Ion Channel Activity）等。由此可見，枸杞子-五味子成分復雜多樣，該藥對治療ADHD起效的機制是由多種生物靶點互相協同作用、調控多條生物過程實現的。

2.6 KEGG通路分析 對枸杞子-五味子73個潛在關鍵靶點進行KEGG通路富集分析，結果顯示涉及21條信號通路，根據P<0.05篩選出19條。見圖4。提示枸杞子-五味子可以通過以上通路協同發揮作用。根據靶點富集程度分析，其中類固醇激素的合成通路、神經活性配體-受體相互作用通路、藥物代謝-細胞色素P450通路、GABA能突觸信號通路、膽堿能突觸信號通路、色氨酸代謝通路等可能為枸杞子-五味子治療ADHD的關鍵信號通路。

3 討論

注意缺陷多動障礙（ADHD）作為兒童時期常見的神經發育和行為障礙，其發病機制尚未完全清楚，可能與遺傳因素、環境因素、神經生理因素、大腦結構和功能異常等相關[8]，目前較為公認的假說是與中樞兒茶酚胺類神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺代謝障礙造成的輕度腦功能缺陷有關。最常用的治療藥物有哌甲酯和托莫西汀。哌甲酯通過結合多巴胺轉運體（Dopamine Transporter，DAT）和去甲腎上腺素轉運體（Norep-inephrine Transporter，NET），阻斷并抑制其再攝取而增加單胺物質釋放至外神經元間隙而起到治療作用[9]。托莫西汀通過選擇性抑制去甲腎上腺素轉運體，阻止其再攝取，增加所有腦區的去甲腎上腺素及主要是前額葉皮質的多巴胺而達到治療目的[10]。西藥對該病的治療療效不明確，且不良反應較多，僅對單一靶標進行阻斷，起效途徑單一?，F代藥理研究[11]表明，枸杞子能夠調節神經系統功能，對機體的學習記憶有一定保護效果;有研究[12]表明，枸杞子水提取物能保護神經元細胞免受Aβ淀粉樣蛋白神經毒性的影響，減弱因同型半胱氨酸誘導的神經元細胞死亡而發揮神經保護的作用。五味子具有保護中樞神經系統，鎮靜催眠的作用[13]。有研究發現超臨界二氧化碳萃取五味子具有顯著的鎮靜催眠作用，其機制可能與血清素和γ-氨基丁酸能量系統有關[14]，可能與調節腦內的五羥色胺水平有關[15]。因此對枸杞子-五味子干預ADHD的演變轉歸過程的作用機制的探究及中藥活性成分的預測，有利于為中藥治療該病的機制提供新的思路，給藥物化學的研究提供大量的前體藥物分子，利于中藥的深入開發。

本研究發現枸杞子-五味子藥對治療ADHD的關鍵化合物有肌苷（Inosine）、睡茄素A（Withanolide A）、東莨菪內酯（Scopoletin）、香葉醇（Geraniol）、（+）-五味子乙素（Deoxygomisin A）、戈米辛D（Gomisin D）、戈米辛E（Gomisin E）、戈米辛L1（Gomisin L1）、戈米辛R（Gomisin R）、表戈米辛O（Epigomisin O）等。肌苷有免疫調節，神經保護、鎮痛等特性。據報道，肌苷能增強肥大細胞脫顆粒，減輕巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞分泌促炎遞質[16]，對機體進行免疫調節。研究[17]發現，肌苷既對帕金森病小鼠模型的有神經保護作用，也能通過刺激軸突的生長、下調COX-2 mRNA及蛋白表達來達到神經保護的目的。睡茄素A是睡茄屬植物的主要有效成分，能夠促進神經突起的分支和突觸的重建，具有抗感染、促進神經因子生長和相關的記憶增強等生物活性，被廣泛應用于治療老年癡呆、帕金森癥等各種神經性疾病[18-20]。東莨菪內酯屬于乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，MOGANA等[21]研究表明東莨菪內酯有抗炎、抗氧化和抗膽堿酯酶的活性，是一個潛在的可能用于治療神經退行性疾病的化合物。在老年性癡呆癥模型小鼠中，東莨菪內酯可抑制大腦海馬體突觸體的ACh E作用于煙堿乙酰膽堿受體，促進乙酰膽堿的釋放，提高老年性癡呆癥患者的學習和記憶能力[22]。香葉醇是一種無環的類異戊二烯單萜，具有神經保護的作用[23]，萜類物質是五味子揮發油的主要成分[24]。張勝娜等[25]報道五味子揮發油對中樞神經系統有調節作用，能增強機體對非特異性刺激的防御能力。有研究[26]發現，五味子乙素可以顯著提高小鼠外周血中γ-氨基丁酸（GABA）水平和降低谷氨酸水平以及大鼠大腦皮質、海馬、下丘腦的谷氨酸水平，導致γ氨基丁酸/谷氨酸比例增加，通過上調γ-氨基丁酸A受體的表達，調節外周血和腦組織中GABA和谷氨酸的含有量，起到鎮靜催眠作用。戈米辛D、戈米辛E、戈米辛L1、戈米辛R、表戈米辛O均屬于五味子木脂素[27-28]。木脂素具有改善記憶的作用。Yang BY[29]用五味子藤莖中提取的木脂素可以減少Aβ1-42注射大鼠的逃避潛伏期和行進距離，而增加大鼠Morris水迷宮試驗中交叉平臺時間，表明其可以提高體內認知能力與學習記憶能力。

本研究GO分析結果顯示，枸杞子-五味子治療ADHD的關鍵靶點主要通過參與氧化還原過程、鐵離子結合、信號轉導、類固醇代謝過程、膽堿能突觸傳遞、環氧酶P450途徑、氯離子跨膜轉運、RNA聚合酶Ⅱ啟動子的轉錄起始等生物學過程發揮治療作用。KEGG分析發現枸杞子-五味子治療ADHD的作用主要與信號通路、突觸通路、代謝通路等通路密切相關，包括尼古丁成癮、類固醇激素的合成通路、神經活性配體-受體相互作用通路、藥物代謝-細胞色素P450通路、GABA能突觸信號通路、膽堿能突觸信號通路、色氨酸代謝通路等。有研究發現，星形膠質細胞γ-氨基丁酸減少和強直性抑制的機制是注意缺陷多動障礙的潛在原因[30]。注意缺陷多動障礙與煙草依賴風險增加有關，煙草的主要精神活性成分尼古丁，與ADHD相關的煙草依賴有關[31]。色氨酸代謝物3-吲哚丙酸和犬尿烯酸分別與ADHD樣行為評分負相關和正相關[32]。鐵有助于血紅蛋白結構的穩態，特別是中樞神經系統的內平衡[33]。鐵可能導致髓鞘形成和/或突觸發生失調[34]。此外，鐵可能與單胺類神經遞質的合成受損有關，導致單胺信號轉導失調[35]。有研究[36]證實，鐵攝入儲存不足，可能是注意缺陷多動障礙發病的原因之一。此外，單胺能及膽堿能刺激調節上丘腦的機制也與ADHD癥狀相關，上丘整合感受器接受的外界信息并將其傳遞至杏仁核參與“戰斗/逃跑”反應[37]。

由此可見，中藥的藥效作用是通過中藥多個有效成分與疾病相關的多個靶點相互作用、相互調節而達到的。近年來，隨著中醫藥的價值越來越受到重視，其復雜性也逐漸被各領域的學者關注，這種復雜性使得中藥藥效物質基礎不明確、作用機制不清楚、缺乏科學合理有效的藥效和安全性評價體系。網絡藥理學是在系統生物學和多向藥理學快速發展的基礎上提出的藥物設計新方法和新策略[38]，將多個靶點在整個生物網絡進行定位，探索具有復雜成分結構的中藥治療疾病的起效機制，為中藥的有效性提供科學依據，并為實驗研究開拓新的思路。

綜上所述，本研究通過運用網絡藥理學，建立疾病-基因和中藥活性成分-蛋白質靶標的相互作用網絡，對枸杞子-五味子治療ADHD的多成分、多靶點、多通路之間的復雜關系進行可視化分析，初步驗證了枸杞子-五味子治療ADHD的藥理學作用機制，研究預測的結果為枸杞子-五味子治療ADHD提供了一定的科學依據，為下一步相關實驗研究提供前期基礎。

參考文獻

[1]蘇晶晶，周圓月，劉悅坦.鹽酸哌甲酯片聯合生物反饋治療兒童注意缺陷多動障礙的療效及對血清促腎上腺皮質激素和皮質醇水平的影響[J].中國婦幼保健，2020，35（10）：1843-1845.

[2]Polanczyk GV，Salum GA，Sugaya LS，et al.Annual research review：a meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorder sin children and adolescents[J].J Child Psychol Psychiatry，2015，56（3）：345-365.

[3]Wang T，Liu K，Li Z，et al.Prevalence of attention deficit/hyperactivity disorder among children and adolescent sin China：a systematic review and meta-analysis[J].Bmc Psychiatry，2017，17（1）：32.

[4]常亞軍，劉秀敏，閆仲凱.注意力缺陷多動障礙相關因素及抑肝散治療效果的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（15）：1480-1483.

[5]韓新民，袁海霞，楊江，等.兒童多動癥中醫學研究現狀分析[J].中華中醫藥學刊，2020，38（2）：4-7.

[6]韓新民，馬融，雷爽，等.中醫兒科臨床診療指南·注意缺陷多動障礙（修訂）[J].中醫兒科雜志，2017，13（5）：1-6.

[7]Xu HY，Zhang YQ，Liu ZhM，et al.ETCM：an encyclopaedia of traditional Chinese medicine[J].Nucleic Acids Research，2019，47（D1）：976-982.

[8]鄭杰，陳燕惠.注意缺陷多動障礙發病機制研究進展[J].中國當代兒科雜志，2018，20（9）：775-780.

[9]Wilens TE.Effects of methylphenidate on the catecholaminergic system in attention-deficit/hyperactivity disorder[J].J Clin Psychopharmacol，2008，28（3 Suppl 2）：S46-S53.

[10]Swanson CJ，Perry KW，Koch-Krueger S，et al.Effect of the attention deficit/hyperactivity disorder drug atomoxetine on extracellular concentrations of norepinephrine and dopamine in several brain regions of the[J].Neuropharmacology，2006，50（6）：755-760.

[11]趙明宇.枸杞子的藥理作用及臨床應用研究[J].北方藥學，2018，15（4）：156.

[12]王莎莎，張釗，陳乃宏.枸杞子主要活性成分及藥理作用研究進展[J].神經藥理學報，2018，8（6）：53.

[13]劉杰，徐劍，郭江濤.五味子活性成分及藥理作用研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2019，25（11）：206-215.

[14]Zhu HY，Zhang LN，Wang GL，et al.Sedative and hypnotic effects of supercritical carbon dioxide fluid extraction from Schisandra chinensis in mice[J].J Food Drug Anal，2016，24（4）：831-838.

[15]胡竟一，白筱璐，雷玲，等.南北五味子中幾種木脂素類成分促睡眠作用的研究[J].四川中醫，2016，34（12）：45-47.

[16]Hask G，Sitkovsky MV，Szab C.Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine[J].Trends in Pharmacological Sciences，2004，25（3）：152.

[17]李琴，畢明俊，張紅，等.肌苷對腦缺血再灌注后COX2表達的調節作用（英文）[J].青島大學醫學院學報，2006，42（1）：13.

[18]Kaileh M，Vanden BW，Heyerick A，et al.Withaferin a strongly elicits IkappaB kinase beta hyperphosphorylation concomitant with potent inhibition of its kinase activity[J].J Biol Chem，2007，282（7）：4253-4264.

[19]Kuboyama T，Tohda C，Komatsu K.Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A[J].Br J Pharmacol，2005，144（7）：961-971.

[20]Kuboyama T，Tohda C，Komatsu K.Withanoside Ⅳ and its active metabolite，sominone，attenuate Abeta（25-35）induced neurodegeneration[J].Eur J Neurosci，2006，23（6）：1417-1426.

[21]Mogana R，Teng K.Antiinflammatory，anticholinesterase，and antioxidant potential of scopoletin isolated from Canarium patentinervium Miq（Burseraceae Kunth）[J].Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2013，2013：734824.

[22]Hornick A，Lieb A，Vo NP，et al.The coumarin scopoletin potentiates acetylcholine release from synaptosomes，amplifies hippocampal long-term potentiation and ameliorates anticholinergic and age-impaired memory[J].Neuroscience，2011，197：280-292.

[23]Yu L，Peng F，Xie J，et al.Pharmacological Properties of Geraniol-A Review[J].Planta Medica，2019，85（1）：48-55.

[24]白文宇，王厚恩，王冰瑤，等.五味子化學成分及其藥理作用研究進展[J].中成藥，2019，41（9）：2177-2183.

[25]張勝娜，吳素香.南北五味子揮發油化學成分及藥理作用研究進展[J].中藥材，2007，30（1）：118-120.

[26]Li N，Liu JL，Wang MY，et al.Sedative and hypnotic effects of Schisandrin B through increasing GABA/Glu ratio and upregulating the expression of GABA A in mice and rats[J].Biomed Pharmacother，2018，103：509-516.

[27]周永峰，李瑞煜，張定堃，等.基于UPLC-Q-TOF/MS的五味子不同部位化學成分研究[J].中草藥，2017，48（6）：1087-1092.

[28]王志明，劉久石，郭耀杰，等.五味子果實不同部位中木脂素成分的分布規律[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（18）：35-39.

[29]Yang BY，Wei H，Hua H，et al.Effects of Lignans from Schisandra chinensis Rattan Stems against Aβ14-2 Induced Memory Impairment in Rats and Neurotoxicity in Primary Neuronal Cells[J].Molecules，2018，23（4）：870.

[30]Kim YS，Woo J，Lee CJ，et al.Decreased Glial GABA and Tonic Inhibition in Cerebellum of Mouse Model for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder（ADHD）[J].Pubmed，2017，26（4）：206-212.

[31]Elizabeth W，Alexander S，Lucas R，et al.Nicotine-induced behavioral sensitization in an adult rat model of attention deficit/hyperactivity disorder（ADHD）[J].Behavioural Brain Research，2016，312：333-340.

[32]Jenni P，Sini S，Katriina T，et al.A non-targeted metabolite profiling pilot study suggests that tryptophan and lipid metabolisms are linked with ADHD-like behaviours in dogs[J].Behavioral and Brain Functions，2016，312：333-340.

[33]Chen MH，Su TP，Chen YS，et al.Association between psychiatric disorders and iron deficiency anemia among children and adolescents：a nationwide population-based study[J].BMC psychiatry，2013，13：161.

[34]Bakoyiannis I，Gkioka E，Daskalopoulou A，et al.An explanation of the pathophysiology of adverse neurodevelopmental outcomes in iron deficiency[J].Reviews in the neurosciences，2015，26（4）：479-488.

[35]Hyacinthe C，Deurwaerdere PDe，Thiollier T，et al.Blood withdrawal affects iron store dynamics in primates with consequences on monoaminergic system function[J].Neuroscience，2015，290：621-635.

[36]Tseng PT，Cheng YS，Yen ChF，et al.Peripheral iron levels in children with attention-deficit hyperactivity disorder：a systematic review and meta-analysis[J].Scientific reports，2018，8（1）：788.

[37]Bezdudnaya T，Castro-Alamancos MA.Neuromodulation of whisking Related neural activity in superior colliculus[J].J Neurosci，2014，34（22）：7683-7695.

[38]劉志華，孫曉波.網絡藥理學：中醫藥現代化的新機遇[J].藥學學報，2012，47（6）：696-703.

（2020-06-04收稿 責任編輯：芮莉莉）