早產兒支氣管肺發育不良預測模型的研究進展

王開旭 綜述,李 芳 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童感染免疫重慶市重點實驗室，400014)

支氣管肺發育不良(BPD)是早產兒最常見的疾病之一，新生兒生后氧依賴超過28 d的，根據矯正胎齡36周(如胎齡<32周)或生后56 d(如胎齡≥32周)或出院時的呼吸情況分為輕、中、重度三級[1]。隨著當代圍生醫學及新生兒復蘇技術的進步，越來越多的早產兒，特別是極低出生體重兒和超低出生體重兒的出生及存活率改善，支氣管肺發育不良也有逐年增加的趨向[2-4]，不僅嚴重影響患兒生存質量，也給家庭、社會帶來嚴重的經濟壓力[5]。針對降低BPD風險的相關干預措施已經進行了大量臨床試驗[6-9]，但僅有少數研究中顯現顯著的治療效果[10-13]，其中一個原因可能是早期預測BPD風險的能力差，從而不能將BPD高風險患兒納入研究中[14]。另外，早期靜脈激素治療可改善有BPD高危風險患兒的預后[15-16]，因此，開發出準確有效的BPD早期預測模型，可以早期預測發生BPD的高危患兒以進行積極干預，改善預后。同時，有利于與家屬溝通病情，使醫生對患兒的預后提供個性化準確的預測。

1 風險預測模型的原理

BPD的發生與患兒胎齡、體重、性別、敗血癥、呼吸窘迫、機械通氣等危險因素有關[17-20]，不同國家、地域新生兒BPD發生的危險因素不完全相同，這可能與醫療水平、種族等有關[21]。因此，在建立BPD風險預測模型時，需要先進行病例對照研究，篩選出與BPD相關的獨立危險因素；其次，根據相應的獨立危險因素計算出對BPD發生的相對危險度，然后依據計算出的相對危險度推導出預測模型；最后，為了驗證模型的可復制性(內部有效性)和通用性(外部有效性)，還應該對預測模型進行內部和外部驗證[22-24]，內部驗證即在現有的標本中隨機抽取部分樣本檢驗模型的預測效能，外部驗證即在其他樣本中檢驗模型的預測效能，常需進行多中心研究，實施難度大。對于模型的預測結果，可以通過評估模型的敏感性和特異性來評估臨床有效性，常用指標有靈敏度、特異度、受試者工作特征曲線等[24-28]。

國外已有大量關于BPD的風險預測模型，大多數研究是基于多個獨立危險因素對BPD進行預測，國內外主要預測模型見表1，表中列出了作者、模型提出的年份及地區、研究類型、預測指標即危險因素、建模時間、效應指標及是否進行內部驗證或外部驗證。

2 國外主要BPD預測模型

2.1 基于多時間點建立的BPD預測模型

2.1.1SINKIN模型

SINKIN等[27]通過回顧性研究，在基于早產兒生后第12小時、第10天這兩個時間點建立了BPD預測模型，兩個時間點均納入了4個預測指標，但預測指標不完全相同(表1)，均是預測患兒在第28天時需要吸氧的概率，然后根據得出的概率分為低(<25%)、中(25%～75%)、高(>75%)風險組。此模型的優點是預測指標易獲取，簡單方便，不足是雖然作者進行了內部及外部驗證，但ONLAND等[14]通過校準及多重插補分析發現模型可能高估或低估了BPD的發生概率。

表1 國內外主要BPD的預測模型

2.1.2RFS模型

RFS(呼吸衰竭評分)模型由YODER等[30]通過前瞻性研究而開發，作者通過胎齡、產重及呼吸評分預測早產兒生后第12小時、第3天時發生BPD的風險，同時將RFS模型與SINKIN等[27]及RYAN等[29]建立的模型在預測性能上進行了比較，結果提示，3個模型的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積差異無統計學意義(第12小時：RFS，0.84為SINKIN為0.81，P>0.05；第3天：RFS為0.90，RYAN為0.84，P>0.05)。該研究的意義在于重點評估了早產兒的呼吸情況，研究結果表明，應用RFS模型可以有效地預測BPD的發生，但模型的預測效能還需大樣本研究進一步驗證。

2.1.3SMUMRV模型

SMUMRV(改良呼吸變量評分)模型[31]于2005年在韓國的早產兒研究數據基礎上建立，目的是預測早產兒在生后第4、7、10天發生BPD的風險，模型中共包含8個預測指標(表1)，并進行了前瞻性地內部驗證，同時作者將SMUMRV模型與YODER等[30]建立的RFS模型在預測效能上進行了對比分析，發現二者的ROC曲線下面積無明顯差異(第4天：SMUMRV為0.90，Yoder為0.92，P=0.73；第7天：SMUMRV為0.91，Yoder為0.96，P=0.38；第10天：SMUMRV為0.94，Yoder為0.95，P=0.85)，該研究的優勢在于其在YODER等[30]研究的基礎上對呼吸變量進行了修正，并且對通氣模式(高頻機械通氣、輔助/控制通氣、間歇強制通氣/同步間歇指令通氣、持續氣道正壓通氣、無)進行評分來反映不同通氣模式對BPD發生率的影響，但該模型納入的樣本量偏少，可能仍需更多研究來驗證其預測的準確性[14]。

2.1.4美國國立兒童健康與人類發育研究所(NICHD)預測模型

該模型是由LAUGHON等[32]開發，通過多中心研究，根據早產兒生后不同時間點來預測BPD及死亡的發生概率，并且將其制作成在線上“BPD預測”(https://neonatal.rti.org/)。其錄入指標包括胎齡(23～30周)、產重(501～1 249 g)、性別、種族/民族(白種人、黑種人、西班牙裔)、年齡(生后第1、3、7、14、21、28天)、呼吸支持類型(高頻機械通氣、傳統機械通氣、經鼻持續氣道正壓通氣、經鼻導管吸氧、無)、吸入氧濃度。隨著呼吸支持技術的發展，該預測中呼吸支持類型選項也進行了更新，目前呼吸支持類型可選項包括：高頻機械通氣、間歇強制通氣/同步間歇指令通氣、持續氣道正壓通氣、經管/罩吸氧、無。臨床醫生只要將符合條件的早產兒的相關數據輸入“BPD預測”即可得到該早產兒死亡及發生BPD的概率[33-36]。ONLAND等[14]和GULLIVER等[37]通過外部驗證已證明該模型具有較好的預測效能，同時CUNA等[38]2018年研究發現 “BPD估計器”能夠客觀識別可能會受益于產后激素高風險的BPD早產兒。因此，該模型具有較好的臨床應用價值，實用性強，適用于白種人、黑種人及西班牙裔人群，但因缺少使用該模型預測黃種人BPD的相關研究，因此對中國早產兒BPD的預測效能尚未知。

2.1.5NEOCOSUR模型

該模型是VALENZUEL-STUTMAN等[35]針對南美洲人口開發的風險預測模型，計算模型的數據來自5個南美洲國家(阿根廷、智利、巴拉圭、秘魯、烏拉圭)的15個醫療中心，共納入16 407例早產兒，是目前覆蓋面最廣的模型。作者同LAUGHON等[32]一樣同時提供了在線風險計算器(www.neocosur.org)供臨床醫生估算早產兒中重度BPD、中重度BPD或者死亡的概率，與LAUGHON等[32]的模型不同點在于，VALENZUELA-STUTMAN等[35]在早產兒生后不同時間點(出生時、出后生第3天、第7天、第14天)納入的預測因子也不完全相同，因為作者在不同的時間點都計算了危險因素對模型預測效能的貢獻值，從而將排名前五的危險因素作為相應時間點的預測因子，因此模型可能更加實用和準確，因模型納入人群多、覆蓋面廣，所以模型的穩定性較好。

2.2 基于單一時間點建立的BPD模型

2.2.1RYAN模型

RYAN等[28]通過回顧性研究提出了早產兒生后第7天BPD預測模型，作者在研究中嘗試建立了兩個模型，其中一個模型預測指標只含早產兒臨床數據，另一個模型包含臨床數據及影像學信息，通過對比發現兩個模型的ROC曲線下面積相似(分別為0.926和0.913)，因此更傾向于推薦使用只含臨床數據的模型，因為更加便捷，作者通過外部驗證提示模型有良好的預測效能(ROC曲線下面積為0.937)；之后為了更早地對發生BPD高風險患兒進行干預，于1996年提出了早產兒生后第4天BPD預測模型[29]，預測指標與之前的模型不盡相同(表1)，并且更加簡單方便，臨床易獲取，結合作者的內部驗證結果及ONLAND等[14]的外部驗證結果提示該模型具有較高的預測效能，但仍需要大樣本、多中心研究測試模型的穩定性。

2.2.2BPD-TM評分

BPD-TM評分是GURSOY等[34]針對土耳其人開發的風險預測模型，作者通過回顧性分析早產兒產前、產時、產后相關危險因素及實驗室指標得出了模型的7個預測指標，并對預測指標賦分，以評估早產兒生后第3天發生BPD的風險，評分系統總分13分，根據評分分為低風險(0～3分)、中低風險(4～6分)、中高風險(7～9分)、高風險(10～13分)。該模型的優點在于預測因子可在床旁輕易獲取，操作簡單方便，不足在于為單中心研究，缺乏外部驗證，故模型預測效能還需更多研究進行驗證。

3 國內BPD預測模型

LI等[33]針對國內早產兒在蘇州大學附屬兒童醫院通過前瞻性研究開發了預測模型，該模型的特點在于SNAP評分[39]是其中的預測指標之一，作者研究發現，SNAP評分能使ROC曲線下面積達到最大值(0.92)，但是該研究觀察指標多，操作煩瑣，且為單中心研究，樣本量少，沒有進行內部驗證和外部驗證，因此模型的適用性和實用性仍需更多的研究驗證其預測效能。DING等[36]在2020年開發了新的預測模型，模型的預測指標除臨床危險因素外，還包含了新生兒危重病例評分(NCIS)[40]及sB7-H3、IL-18水平評估，研究結果提示，模型能有效預測BPD的發生(特異度：97.6，靈敏度：86.7，ROC曲線下面積：0.96)。但此模型與LI等[33]的模型存在同樣的局限，并且因國內各地醫療檢測水平存在差異，部分新生兒科不能檢測sB7-H3、IL-18水平，該模型沒有固定的預測時間點，不能早期預測BPD的發生，因此該模型的臨床實用性可能會受到限制。

4 小 結

綜上所述，目前除了LAUGHON等[32]和VALENZUELA-STUTMAN等[35]開發的模型有希望能大范圍使用外，其余的模型多為單中心研究，存在樣本量少等不足，尚需大樣本研究驗證模型的有效性。在我國，目前還缺乏一個符合中國人口特征、建立在多中心、大樣本基礎上的BPD風險預測模型，而建立有效的預測模型對早產兒的健康管理十分重要，可以起到早發現、早預防的作用，從而減少社會和家庭的經濟支出，保護患兒的身心健康。