結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者治療前紅細(xì)胞分布寬度與預(yù)后的關(guān)系研究*

廖鈺霖，張開炯，羅懷超，張 莉，王東生，余思思

四川省腫瘤醫(yī)院研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.腫瘤內(nèi)科，四川成都 610042

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)是一種罕見的惡性非霍奇金淋巴瘤[1]，具有明顯的地域差異性，多見于東南亞國家，歐美國家少見，男女患病比例約為2∶1[2-3]。ENKTL常原發(fā)于鼻腔及咽喉部以上部位，具有特異性的病理特征[4]，侵襲性強(qiáng)，臨床表現(xiàn)多樣，常規(guī)化療易產(chǎn)生耐藥，容易復(fù)發(fā)，大多數(shù)患者預(yù)后較差[5-6]，因此，及時準(zhǔn)確地評估患者的預(yù)后狀況尤為重要。目前，ENKTL的預(yù)后評估尚未達(dá)成統(tǒng)一共識，臨床常用的預(yù)后評估模型有國際預(yù)后指數(shù)(IPI)和韓國預(yù)后指數(shù)(KPI)，但均缺乏特異性。近年來越來越多的研究顯示，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)和腫瘤的預(yù)后相關(guān)，已有研究報(bào)道RDW可作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后評估指標(biāo)[7-9]，但關(guān)于RDW與ENKTL患者預(yù)后關(guān)系的研究較少。本研究回顧性分析191例在本院初治的ENKTL患者的臨床資料，以探討RDW與ENKTL患者療效及預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009—2017年在本院診治的ENKTL患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)病理檢查及免疫組織化學(xué)檢測確診，符合世界衛(wèi)生組織(WHO)造血與淋巴組織惡性腫瘤病理與遺傳學(xué)分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次治療患者；初始治療前或治療時合并其他惡性腫瘤的患者。本研究共納入191例患者，其中男134例，女57例；年齡15～86歲，中位年齡44歲；>60歲者32例，≤60歲者159例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2方法 收集研究對象年齡、性別、美國東部腫瘤合作組體能狀況評分(EOCG PS評分)、IPI評分、KPI評分、Ann Arbor分期、B癥狀、結(jié)外受侵部位、放化療方案，以及治療前RDW、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。對納入的研究對象進(jìn)行隨訪，隨訪方式為門診或電話隨訪，每3個月跟蹤隨訪1次，隨訪時間截至2020年5月20日。根據(jù)國際惡性淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]判斷治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解 (PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，有效為CR+PR，無效為SD+PD。繪制治療前RDW預(yù)測隨訪截止時患者預(yù)后(死亡、存活)的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算RDW的截?cái)嘀禐?6.2，根據(jù)截?cái)嘀祵⑺醒芯繉ο蠓譃楦逺DW組(84例)和低RDW組(107例)，比較兩組臨床特征、治療方案、治療效果，分析影響ENKTL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存曲線分析，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1低RDW組與高RDW組臨床特征比較 兩組ECOG PS評分及IPI評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 低RDW組與高RDW組臨床特征比較[n(%)]

組別nAnnArbor分期Ⅰ/Ⅱ期Ⅲ/Ⅳ期IPI評分0～1分≥2分KPI評分0～1分≥2分LDH>240U/L低RDW組107103(96.3)4(3.7)86(80.4)21(19.6)67(62.6)40(37.4)29(27.1)高RDW組8481(96.4)3(3.6)53(63.1)31(36.9)60(71.4)24(28.6)20(23.8)P1.0000.0090.2190.621

2.2低RDW組和高RDW組治療方案及治療效果比較 兩組治療方案與治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 低RDW組和高RDW組治療方案及治療效果比較[n(%)]

2.3影響ENKTL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，ECOG PS評分≥2分、結(jié)外受侵部位>2個、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI評分≥2分、KPI評分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L(5.63 mg/L為納入研究對象CRP水平的中位數(shù))是ENKTL患者不良預(yù)后的影響因素(P<0.05)。將以上指標(biāo)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響ENKTL患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

2.4ENKTL患者的生存曲線分析 191例ENKTL患者3年、5年生存率分別為75.4%、68.6%。高RDW組3年、5年生存率分別為65.5%、39.8%，低于低RDW組的83.2%、70.7%(P<0.05)；高CRP組(CRP>5.63 mg/L)3年、5年生存率分別為54.7%、32.6%，低于低CRP組(CRP≤5.63 mg/L)的78.2%、66.5%(P<0.05)。高、低水平RDW、CRP患者的生存曲線分別見圖1、2。

圖1 高、低水平RDW患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 高、低水平CRP患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

以往RDW常用于貧血的鑒別診斷，但近年來RDW得到了更為廣泛的研究和應(yīng)用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，RDW與心血管疾病、急性肺栓塞、糖尿病、腎臟疾病、肝臟疾病和慢性阻塞性肺疾病等多種疾病的病死率及一般人群的總體死亡率有關(guān)[11-16]。還有研究證實(shí)，RDW可作為腫瘤預(yù)后的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)[8]。本研究納入的191例ENKTL患者中，與高RDW組相比，低RDW組3年及5年生存率均較高，反映了RDW水平與ENKTL患者的預(yù)后有密切關(guān)系,低水平RDW患者的預(yù)后更佳，多因素分析結(jié)果證明，高水平RDW是ENKTL患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，CRP作為廣泛使用的炎癥指標(biāo)，與ENKTL患者的預(yù)后有關(guān)，這與LI等[17]的研究結(jié)果相符。腫瘤發(fā)生前后常出現(xiàn)炎癥改變，炎癥細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中釋放各種信號分子，作為腫瘤細(xì)胞增殖、活化和遷移的效應(yīng)因子，腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個顯著特征，因此，炎癥相關(guān)標(biāo)志物常作為腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測因子[18]。SALVAGNO等[13]發(fā)現(xiàn)，RDW與超敏C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率這兩個常用的炎癥指標(biāo)密切相關(guān)。也有研究證實(shí)，在健康人群和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，RDW與CRP水平均具有相關(guān)性[19-20]。此外，腫瘤患者的預(yù)后和營養(yǎng)狀況息息相關(guān)，當(dāng)清蛋白、鐵、葉酸和維生素B12等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏時，會造成紅細(xì)胞生成和代謝障礙，從而影響RDW水平[21]，因此，不同RDW水平的ENKTL患者預(yù)后存在明顯差異。

已有研究顯示，影響ENKTL患者預(yù)后的相關(guān)因素包括年齡、Ann Arbor分期、ECOG PS評分、LDH水平和原發(fā)灶侵襲、轉(zhuǎn)移等。本研究單因素分析結(jié)果顯示，ECOG PS評分≥2分、結(jié)外受侵部位>2個、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、IPI評分≥2分、KPI評分≥2分、RDW>46.2及CRP>5.63 mg/L是ENKTL患者不良預(yù)后的影響因素(P<0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[22]。本研究中年齡、LDH水平均不是影響ENKTL患者預(yù)后的因素，與部分研究結(jié)果不一致[23-24]，考慮可能與納入研究的樣本量不同、病例選擇差異等有關(guān)。此外，LDH水平常在腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲時升高，而本研究Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期患者納入較少可能是導(dǎo)致LDH未納入預(yù)后危險(xiǎn)因素的原因。

綜上所述，治療前RDW、CRP水平升高是影響ENKTL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床可通過檢測RDW、CRP水平的變化來評估患者預(yù)后，并制訂個體化的治療方案。但本研究尚存在一些不足，如樣本中Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期的患者納入較少，為單中心研究等，后期還需建立多中心、大樣本的臨床研究以驗(yàn)證。