CYP2C19基因多態性與急性非靜脈曲張性上消化道出血患者預后的關系*

王 芬，張 蓉，姚亞維，閆再宏

河北中石油中心醫院消化內科,河北廊坊 065000

急性非靜脈曲張性上消化道出血(ANVUGIB)是上消化道出血的主要類型之一，為臨床常見急危重癥，年發病率為50/100 000～150/100 000，病死率為6%～10%[1]。隨著消化道內鏡技術的提高和普及，內鏡治療在ANVUGIB中的運用已得到普遍認可[2]。最新的《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》[3]指出，內鏡治療前應用大劑量質子泵抑制劑(PPI)可有效降低內鏡下止血需求，降低高危患者再出血率和病死率。CYP2C19基因位于染色體10q24.2上，由9個外顯子構成，參與藥物代謝過程[4]。有研究指出，CYP2C19基因多態性對PPI的藥動學、藥效學及臨床療效均有一定影響[5]。目前國內外對CYP2C19基因多態性與ANVUGIB患者預后的關系研究較少，本研究對此進行了分析，旨在為臨床治療和預后評估提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月至2020年4月本院收治的114例ANVUGIB患者作為研究對象，其中男87例，女27例；年齡38～76歲，平均(63.25±12.59)歲。根據預后情況將患者分為死亡組44例和存活組70例。納入標準：年齡>18歲；符合《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》[3]中ANVUGIB的診斷標準；病例資料完整；接受內鏡治療。排除標準：內鏡顯示有食管胃底靜脈曲張；由敗血癥、系統性紅斑狼瘡等全身性疾病引起的ANVUGIB；非消化道出血或因服用鐵劑、鉍劑等藥物或食物導致黑便；合并下消化道出血；住院期間因為ANVUGIB以外的其他原因導致死亡。本研究經本院醫學倫理委員會批準實施，患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 血液DNA提取試劑盒購自北京天根生化科技有限公司；人CYP2C19基因分型檢測試劑盒購自蘇州曠遠生物分子技術有限公司。實時熒光定量PCR儀購自美國賽默飛世爾公司(型號7500)；全自動DNA測序儀購自美國ABI公司(型號3730XL)。

1.3方法 抽取患者清晨空腹外周肘靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管內，送實驗室檢測。采用實時熒光定量PCR檢測CYP2C19基因多態性。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

組別n輸血[n(%)]再出血[n(%)]病因[n(%)]消化性潰瘍急性胃黏膜病變惡性腫瘤剝脫性食管炎賁門黏膜撕裂癥杜氏潰瘍其他死亡組4418(40.91)21(47.73)32(72.73)2(4.55)3(6.82)2(4.55)1(2.27)1(2.27)3(6.82)存活組7017(24.29)21(30.00)48(68.57)3(4.29)6(8.57)5(7.14)3(4.29)2(2.86)3(4.29)t/χ23.5093.6490.2230.1630.0010.0260.0020.1690.999P0.0620.0560.6370.6860.9850.8720.9630.6810.317

2.2兩組CYP2C19基因檢測結果 與存活組比較，死亡組CYP2C19*1/*1基因型、CYP2C19*1等位基因頻率更低，CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因頻率更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、3。

表2 兩組CYP2C19基因型分布情況比較[n(%)]

表3 兩組CYP2C19等位基因分布情況比較[n(%)]

2.3ANVUGIB患者死亡的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡>65歲、內鏡下見活動性出血、輸血、再出血、CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是ANVUGIB患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 ANVUGIB患者死亡的危險因素分析

2.4CYP2C19基因多態性對ANVUGIB患者死亡風險的預測價值 CYP2C19*1、*2和*3等位基因預測ANVUGIB患者死亡的靈敏度分別為68.23%、74.05%、67.62%，特異度分別為73.64%、79.69%、70.42%，曲線下面積(AUC)分別為0.705、0.767、0.678。見圖1。

圖1 CYP2C19基因多態性對ANVUGIB患者死亡風險的預測價值

3 討 論

上消化出血是指食管、胃及十二指腸發生的出血性病變。根據食管胃底靜脈曲張情況，上消化道出血可分為非靜脈曲張性和靜脈曲張性，其中非靜脈曲張性以老年人多見，靜脈曲張性以中青年多見[6]。早期的內鏡檢查和治療對改善ANVUGIB患者預后具有重要意義[7]。但研究表明，內鏡治療后仍有約20%的ANVUGIB患者可發生再出血，危及生命[8]。PPI是目前抑制胃酸分泌作用最強的一類藥物。有研究指出，在內鏡治療基礎上，PPI是治療上消化道出血的首選藥物，能有效抑制胃酸分泌，還可防止再出血發生[9]。CYP2C19基因編碼產物是CYP450酶第二亞家族的重要成員之一，是人體重要的藥物代謝酶。調查表明，人類不同種族間CYP2C19基因引起的藥物代謝缺陷發生率存在差異，中國人群為9.0%～19.8%[10]。

CYP2C19基因具有遺傳多樣性，導致患者藥物代謝分型表現多樣[11]。近年來研究發現，幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍患者中，以奧美拉唑為基礎的三聯療法的療效受CYP2C19基因多態性影響[12]。現已知的CYP2C19等位基因有18個，其中*1、*2和*3等位基因主要分布于亞洲人群。CYP2C19*1等位基因為CYP2C19野生型等位基因，現被證實其具有催化活性。CYP2C19*2等位基因變異可導致轉錄蛋白剪切突變失活，使含234個氨基酸的蛋白質喪失催化活性。CYP2C19*3等位基因變異可導致外顯子4第636位點發生G/A突變，產生提前的終止密碼子，破壞轉錄蛋白活性。研究指出，不同種類的PPI對CYP2C19基因介導的代謝途徑依賴程度不同，同一種PPI在CYP2C19基因介導的不同代謝類型患者體內的血藥濃度不同，從而導致療效也不同[13]。郭朝群等[14]研究發現，攜帶CYP2C19*1/*1基因型的腦梗死患者經氯吡格雷治療后預后較好。本研究結果顯示，死亡組CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因頻率高于存活組，提示CYP2C19基因多態性與ANVUGIB患者預后有關。TARASOV等[15]研究發現，嚴重失血性休克、開放性手術、再出血為ANVUGIB患者不良預后的獨立危險因素。另有研究指出，ANVUGIB患者不良預后與住院時間長、合并慢性基礎疾病、抗凝治療、紅細胞輸注、收縮壓低、年齡大、血紅蛋白水平低有顯著相關性[16]。本研究結果顯示，年齡>65歲、內鏡下見活動性出血、輸血、再出血、CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是ANVUGIB患者死亡的危險因素。PPI療效欠佳可能與攜帶CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型及CYP2C19*2等位基因有關，且攜帶CYP2C19*2或*3等位基因可能通過降低PPI的抗血小板聚集作用，增加患者再出血發生風險，影響其預后。ROC曲線分析結果顯示，CYP2C19*1、*2、*3等位基因預測患者死亡的靈敏度、特異度和AUC均較高，提示檢測ANVUGIB患者CYP2C19基因多態性對預后評估具有重要價值。

綜上所述，CYP2C19基因多態性與ANVUGIB患者預后有關，CYP2C19*1/*2基因型、CYP2C19*1/*3基因型和CYP2C19*2等位基因是影響患者預后的危險因素。