血清TK1、AFP及CHI3L1預(yù)測放療后原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的臨床價值

謝雯凈，梁 猛

十堰市太和醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，湖北十堰 442000

原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床常見的惡性腫瘤，其病死率位于我國消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第三位[1]。由于PLC患者早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時已失去手術(shù)治療指征。對于無法采取手術(shù)治療的PLC患者，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞是臨床首選方案，但此方案難以徹底清除腫瘤病灶，遠(yuǎn)期療效不理想。隨著精確放療技術(shù)的成熟，出現(xiàn)了越來越多可用于PLC患者經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞后的輔助治療方案，并在臨床應(yīng)用中取得了較好的效果[2]。采用血清腫瘤標(biāo)志物評估惡性腫瘤患者的預(yù)后是目前臨床研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí)，胸苷激酶1(TK1)、甲胎蛋白(AFP)及殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)均是PLC的血清腫瘤標(biāo)志物[3]。但目前關(guān)于上述3項指標(biāo)對PLC患者預(yù)后的預(yù)測價值鮮有報道。本研究回顧性分析了本院收治的行立體定向放療的PLC患者的臨床資料，探討了血清TK1、AFP及CHI3L1對患者預(yù)后的預(yù)測價值。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院2017年1月至2019年6月收治的行立體定向放療的97例PLC患者的臨床資料。PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為PLC；(3)經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞后行立體定向放療；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肺、腎等器官功能異常；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并自身免疫性疾病、血液疾病或嚴(yán)重感染；(4)對放療不耐受。根據(jù)治療后1年P(guān)LC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況將患者分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(42例)與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組(55例)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組中男27例，女15例；年齡37～74歲，平均(63.39±4.78)歲。未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組中男36例，女19例；年齡39～72歲，平均(63.50±4.91)歲。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)治療后1年的生存情況將患者分為生存組(67例)、死亡組(30例)。生存組中男41例，女26例；年齡37～68歲，平均(63.01±4.50)歲。死亡組中男22例，女8例；年齡39～74歲，平均(63.65±4.97)歲。生存組與死亡組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血清TK1、AFP、CHI3L1水平檢測 所有患者入院時采集空腹靜脈血5 mL，2 500 r/min離心12 min，分離血清并保存于-70 ℃冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TK1、CHI3L1水平，試劑盒均購買于杭州普望生物技術(shù)有限公司。采用羅氏Cobase 602電化學(xué)發(fā)光儀檢測血清AFP水平。

1.2.2立體定向放療 所有患者經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞4周后行立體定向放療。患者取仰臥位，固定體膜，根據(jù) LISPEED VCT 64排CT機(jī)(西門子公司)掃描定位，勾勒出腫瘤靶體積，以腫瘤靶體積外放10 mm為計劃靶區(qū)，采用Elekta synergy 6120型放療儀(醫(yī)科達(dá)醫(yī)療器械有限公司)配套計劃系統(tǒng)指定臨床放療方案，放療劑量為50%等劑量曲線，癌灶周邊劑量為4 200～4 800 cGy，分12次，每日1次，連續(xù)照射。

1.3評價指標(biāo) 比較復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平。比較死亡組和生存組血清TK1、AFP、CHI3L1水平。分析血清TK1、AFP及CHI3L1對放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較

2.2生存組與死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較 死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平均明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 生存組與死亡組血清TK1、AFP、CHI3L1水平比較

2.3血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，TK1的最佳截斷值為9.87 pmol/L，預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的曲線下面積(AUC)為0.741；AFP的最佳截斷值為239.83 ng/mL，預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.794；CHI3L1的最佳截斷值為102.69 ng/mL，預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.782；3項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.847，高于各項指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測。見圖1、表3。

表3 血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值

圖1 血清TK1、AFP、CHI3L1預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

2.4血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者生存情況的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，TK1的最佳截斷值為10.32 pmol/L，預(yù)測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.770；AFP的最佳截斷值為240.19 ng/mL，預(yù)測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.765；CHI3L1的最佳截斷值為113.78 ng/mL，預(yù)測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.859；3項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測放療后PLC患者生存情況的AUC為0.936，高于各項指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測。見表4、圖2。

表4 血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者生存情況的預(yù)測價值

圖2 血清TK1、AFP、CHI3L1預(yù)測放療后PLC患者生存情況的ROC曲線

3 討 論

PLC在我國高發(fā)，調(diào)查顯示，我國PLC患病人數(shù)占全球PLC患病人數(shù)的50%，且隨著近年來我國人口老齡化問題的不斷加重，PLC發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，已成為危害我國居民生命健康的一大殺手[5]。現(xiàn)階段PLC的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，考慮可能與環(huán)境因素、肝炎、肝硬化等有關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)報道，對無法進(jìn)行手術(shù)切除的PLC病灶，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞是公認(rèn)的治療PLC最有效的手段[6]。但僅采取單一的經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞，術(shù)后腫瘤細(xì)胞血供可能通過側(cè)支循環(huán)或栓塞血管再通，造成腫瘤復(fù)發(fā)，治療效果并不理想。放射生物學(xué)認(rèn)為肝臟是多個功能單位并聯(lián)構(gòu)成的“并型”器官，對放療存在明顯的體積效應(yīng)。隨著放療技術(shù)逐漸成熟，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞聯(lián)合定向放療已被證實(shí)可最大程度消滅殘留癌栓，改善患者預(yù)后[7]。

血清腫瘤標(biāo)志物在臨床中已廣泛用于評估惡性腫瘤患者的預(yù)后。AFP是PLC常用的血清腫瘤標(biāo)志物，已被作為PLC診斷的重要依據(jù)[8]。研究指出，AFP具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，在PLC的發(fā)生、發(fā)展過程中高表達(dá)，而由PLC細(xì)胞表達(dá)的AFP存在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長及抑制免疫系統(tǒng)的雙重作用[9]。但由于AFP在肝臟良性病變，如肝硬化、慢性肝炎等中也呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，故AFP單獨(dú)檢測診斷PLC的價值有限，而AFP用于評估PLC患者預(yù)后的研究也較少。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清AFP水平均明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，死亡組血清AFP水平均明顯高于生存組。通過ROC曲線分析AFP單獨(dú)檢測對放療后PLC患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，AFP預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.794，預(yù)測生存情況的AUC為0.765，可見AFP對放療后PLC患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。

研究指出，TK1是DNA合成過程中的關(guān)鍵酶，同時也是與腫瘤細(xì)胞增殖關(guān)系密切的血清腫瘤標(biāo)志物之一[10]。腫瘤細(xì)胞過度增殖是腫瘤發(fā)生的第一步，因此檢測TK1水平可在一定程度上評估惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[11]。在健康人群體內(nèi)血清TK1水平極低，而在大多數(shù)惡性腫瘤患者中其水平升高[12]。由于TK1單獨(dú)診斷PLC的靈敏度不足，因此其并非PLC診斷的首選標(biāo)志物，但其在輔助診斷或評估PLC患者的預(yù)后中有一定價值。本研究中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清TK1水平明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，死亡組血清TK1水平明顯高于生存組，可見不同預(yù)后的PLC患者血清TK1水平存在差異。采用ROC曲線分析其預(yù)測價值，結(jié)果顯示，TK1預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.741，預(yù)測生存情況的AUC為0.770，提示TK1對放療后PLC患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。

CHI3L1是一種由中性粒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等分泌的糖蛋白，被證實(shí)在組織重塑和炎性反應(yīng)中具有重要作用[13]。CHI3L1在肝臟中的表達(dá)遠(yuǎn)高于其他組織。研究顯示，血清CHI3L1水平隨肝臟炎性反應(yīng)的加重而逐漸升高，可作為鑒別肝臟良性病變及PLC的標(biāo)志物[14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清CHI3L1水平明顯高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，死亡組血清CHI3L1水平明顯高于生存組。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CHI3L1預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.782，預(yù)測生存情況的AUC為0.859。CHI3L1、TK1、AFP聯(lián)合預(yù)測放療后PLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的AUC為0.847，預(yù)測生存情況的AUC為0.936，預(yù)后評估價值高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測。

綜上所述，血清TK1、AFP、CHI3L1對放療后PLC患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值，可用于臨床預(yù)后評估。