新冠病毒變異株或已出現新冠疫苗還有效嗎

石云雷

兩種突變病毒株

此前最受關注的是新冠病毒刺突蛋白上的D614G突變，去年6月，該變體成為全球范圍內最主要的新冠病毒，能促進病毒進入人類細胞。但它并不位于受體結合域，因此不會影響疫苗的效果。但近期，一些新出現的新冠病毒突變毒株帶來了更大的威脅。

例如，在英國出現的有7個突變位于刺突蛋白上，其中關鍵的突變N501Y就存在于受體結合域，且在與病毒結合的序列中。它能增加新冠病毒與人細胞ACE2受體的親和力，加快病毒在人群中的傳播。除此之外，其刺突蛋白上的兩個氨基酸丟失，或可以幫助其逃避免疫反應;而P681H 突變可能還會增強它與細胞的融合能力。

但相比之下，在南非發現的501.V2突變株情況更加嚴重。它的刺突蛋白上存在9個突變，其中3個位于刺突蛋白的受體結合域，分別是N501Y、K417N和E484K。尤其值得注意的是，E484K也位于受體結合域的結合序列中。

3D打印的新冠病毒的刺突蛋白

前期檢測顯示，這一突變與病毒逃脫綜合性抗體的能力相關，可能會影響一些靶向刺突蛋白疫苗的效果。此外，501.V2突變株的刺突蛋白上還存在3個氨基酸的丟失，這可能會影響新冠病毒的抗原性，進而導致病毒出現“逃逸突變”，逃避單克隆抗體（單一的特異性抗體，能與刺突蛋白上特定的序列結合）的免疫反應。

根據WHO官網的數據，截至1月12日，B.1.1.7突變株已傳播到了50多個國家，它的傳播速度比此前傳播的其他新冠病毒株更快。另外截至目前，501.V2突變株已蔓延到29個國家。南非科學家和官員表示，501.V2突變株在年輕人中的流行度更高，相比于其他突變株，更容易造成嚴重的疾病，還可能造成“重大的再感染風險”。南非衛生部也表示，這種突變株可能正在推動南非的第二波新冠大流行，因為它比其他早期突變株的傳播速度更快。

近期，發表于預印本平臺bioRxiv的多項研究，測試了目前使用的新冠疫苗、單克隆抗體和治療性血清對B.1.1.7突變株和501.V2突變株的作用效果。研究顯示，當前的疫苗或許還對B.1.1.7突變株有效，但它們對501.V2突變株以及一些新的突變株的情況，或不容樂觀。

疫苗、血清的免疫效應

1月19日，輝瑞公司和BioNTech在預印本平臺bioRxiv上公布了BNT162b2疫苗對在英國發現的B.1.1.7突變株刺突蛋白的中和效果。他們利用水皰性口炎病毒（VSV）構建了假病毒模型，即在病毒表面表達B.1.1.7突變株完整的刺突蛋白，并以此驗證了BNT162b2接種個體的血清對它的中和效力。結果顯示，血清的中和活性沒有明顯降低，因此這一突變株或許不會影響BNT162b2疫苗產生的免疫保護。目前，這項研究還有待同行評議。

緊隨其后的是兩項評估501.V2突變株的研究（目前同樣在bioRxiv平臺上等待同行評議），來自美國和南非的研究人員分別測試了治療性血清、單克隆抗體對該突變株的抑制能力。

mRNA疫苗介導產生的多種抗體在新冠病毒受體結合域上的作用位點

其中，美國加州理工學院、洛克菲勒大學和NIH的科學家分析了mRNA-1273疫苗和BNT162b2疫苗介導的免疫反應對501.V2突變株的中和效果。他們分別給14位和6位志愿者接種了mRNA-1273和BNT162b2疫苗，并收集和分析了他們的血清。在第2劑疫苗注射的8周后，志愿者血清中出現了很高的抵抗新冠病毒刺突蛋白、受體結合區域的特異性IgM和 IgG抗體。

他們通過在HIV-1型病毒構建了假病毒模型，并評估了志愿者血清對10種突變的刺突蛋白的中和活性，其中包括N501Y（B1.1.7突變株）、K417N、E484K以及3個基因突變的組合（501Y.V2突變株）。結果顯示，與沒有突變的情況相比，血清對E484K、N501Y以及K417N：E484K：N501Y組合突變的刺突蛋白的中和活性出現了顯著降低，分別是3：1、2.5：1.3和3：1.1。

除此之外，他們還評估了記憶B細胞分泌的中和性抗體（共84種）對存在突變的病毒受體結合域突變的中和活性。有22種抗體（占比26%）對至少有一個突變的受體結合域的中和活性降低了5倍以上。

接種兩種疫苗后的血清，對3種突變的刺突蛋白的中和活性降低

而另一項由南非國家傳染病研究所（NICD）的科學家發表的研究，也得到了類似的結論。他們選擇了44份康復者的血清（其中22份血清的抗體濃度更高）進行了研究，分析了這些血清對病毒的受體結合域和501.V2突變株的中和活性。研究顯示，27%的血清對比具有單一突變的受體結合域的假病毒，喪失了中和活性。而對501.V2突變株的評估顯示，近一半的血清沒有中和活性，有一些血清的中和活性降低達86倍。

單克隆抗體的中和效應

在單克隆抗體中和效應的實驗中，南非的研究人員評估了12種抗體（第1類）對假病毒上刺突蛋白K417N突變，以及8種抗體（第2類）、5種納米抗體對E484K突變的中和活性。與沒有突變相比，第1類抗體的濃度提高2.5倍時，仍無法中和假病毒上K417N突變的刺突蛋白。第2類抗體對E484K突變的受體結合域的中和活性也明顯降低。

這一結果顯示，501.V2突變株能逃避主要抗體的中和反應。此外，他們還評估了501.V2突變株的刺突蛋白（抗原結構）上3個氨基酸丟失造成的影響。實驗顯示，針對整個抗原結構的抗體的中和反應也會減弱。

美國的研究人員評估了17種最具治療潛力的單克隆抗體對假病毒上12種刺突蛋白突變（分別是A475V、E484K、Q493R、R346S、N439K、N440K、K417N、Y453F、S477R、N501Y、D614G、R683G突變）的中和活性。測試結果顯示，這些單克隆抗體對K417N、E484K、N501Y 突變的中和活性均降低了。其中，有9種和4種單克隆抗體分別對存在E484K突變和N501Y突變的受體結合域（RBD）的中和活性下降超10倍，還有5種對K417N突變新冠假病毒中和活性減弱。而這些正是南非501Y.V2突變株的刺突蛋白上關鍵的3個突變點。

針對上述的實驗結果，兩個研究團隊均表示，需要測試臨床使用的單克隆抗體對其他新冠突變株的中和活性，而其中有很多或已失去了對501.V2突變株的中和活性。此外，我們還需要定期去更新靶向新冠病毒刺突蛋白的mRNA疫苗，以避免其潛在的臨床療效喪失。

除此之外，大多數曾感染新冠病毒的康復患者對501Y.V2突變株的中和活性很小，或者無法檢測到對其的中和活性，因此很有可能出現新冠病毒感染復陽。南非的研究人員還提到，在巴西發現的一種新冠病毒突變株存在一些關鍵的突變，可能增加其對中和性抗體的抗性，而我們應該更多地關注著它和501Y.V2突變株。