真假性左束支阻滯對(duì)心臟再同步化治療預(yù)后影響的薈萃分析

程超頔 彭信怡 石亮 王彥江 黃麗洪 田穎 劉興鵬

心力衰竭(心衰)是一種臨床綜合征,其患病率較高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,醫(yī)療花費(fèi)較高。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)是目前唯一已知的能有效治療心衰的非藥物療法,可以在降低患者住院率的同時(shí)改善心臟功能并提高生存率,也能顯著降低心衰晚期患者的死亡率［1］。 但臨床實(shí)踐中,只有不到10%的有癥狀的心衰患者接受了CRT,且其中約30%～50%的患者不能從 CRT 中顯著獲益［2］。 有研究指出,合并LBBB 的心衰患者對(duì)CRT 的反應(yīng)性更佳,而非LBBB患者(如右束支阻滯和室內(nèi)阻滯患者)從CRT 中較傳統(tǒng)治療并未獲益更多［3-5］。 這表明目前 CRT 的指征還需要進(jìn)一步完善。

盡管 Strauss 等［6］和 Perrin 等［7］對(duì) LBBB 給出了更為嚴(yán)格的定義,以區(qū)分真假性LBBB,然而,對(duì)于真假性LBBB 患者CRT 的預(yù)后是否存在明確的差異,目前尚無定論。 本文應(yīng)用新定義區(qū)分真假性LBBB,探討這種區(qū)分是否有助于評(píng)估心衰患者對(duì)CRT 的反應(yīng)性及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS 原則,制定本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。 其中,納入標(biāo)準(zhǔn)為,①研究類型:發(fā)表于檢索日期前的前瞻性、回顧性隊(duì)列研究或觀察性研究。②研究對(duì)象:體表心電圖表現(xiàn)為L(zhǎng)BBB(包括真性及假性)的患者。 ③干預(yù)措施:CRT。 ④結(jié)局指標(biāo):不良心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死等)、全因死亡、接受心臟移植。 ⑤隨訪時(shí)間:＞3 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下:① 對(duì)于真性 LBBB 和假性LBBB 分組依據(jù)不明確的研究;② 文章結(jié)構(gòu)、數(shù)據(jù)不完整;③ 重復(fù)發(fā)表的文章;④ 會(huì)議摘要、病例報(bào)告、綜述、評(píng)論、信件、動(dòng)物研究或體外研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng) CNKI)及英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase 和Cochrane 圖書館)中發(fā)表的原始研究。 檢索時(shí)間截至2021年3 月7 日,語言類型為英文和中文。

中文檢索詞設(shè)定為心臟再同步化治療、左束支阻滯、預(yù)后、死亡、反應(yīng)性。 英文檢索詞設(shè)定為cardiac resynchronization therapy、left bundle branch block、prognosis、mortality、death、response。

1.3 文獻(xiàn)篩選及內(nèi)容提取

根據(jù)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn),兩位作者(程和彭)獨(dú)立閱讀了所有文章的摘要和標(biāo)題,并據(jù)此進(jìn)行了初步篩選;再通過閱讀全文進(jìn)一步篩選,以確定最終納入分析的研究。 如果兩位作者之間產(chǎn)生任何意見分歧,將請(qǐng)通信作者做出評(píng)判。 同時(shí),兩位作者(程和彭)還分析了相關(guān)研究中的所有參考文獻(xiàn)列表,以確定潛在的需要補(bǔ)充納入的文章。

所有研究數(shù)據(jù)均由一名作者(程)提取,并交給另一名作者(彭)進(jìn)行交叉核對(duì)。 提取的數(shù)據(jù)包括第一作者的姓名、文章發(fā)表日期、研究地點(diǎn)、研究特征(樣本量及患者的性別、年齡、既往史、隨訪天數(shù))、臨床表現(xiàn)、心臟超聲結(jié)果、治療方式及臨床結(jié)局。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者(程和彭)分別使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS),評(píng)估最終納入研究的質(zhì)量和偏倚,并在完成質(zhì)量評(píng)價(jià)后進(jìn)行核對(duì);若產(chǎn)生分歧,則請(qǐng)通信作者進(jìn)行評(píng)估。 評(píng)估內(nèi)容包括患者情況、可比性(按疾病嚴(yán)重程度分類)和結(jié)局(如出院、死亡)。 評(píng)估總分為9 分,4 分及以下為低質(zhì)量文獻(xiàn),5分及以上為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 異質(zhì)性檢驗(yàn)

采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),以P＜0.1 為異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 當(dāng)I2在 0～ 40%、30%～ 60%、50%～90%、75%～100%時(shí),分別提示較低、中等、較高和顯著的異質(zhì)性。 利用加爾布雷斯圖評(píng)估單個(gè)研究對(duì)異質(zhì)性的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata 15.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,并應(yīng)用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總。 計(jì)量資料用表示并分析,計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示并分析。 數(shù)據(jù)分析的結(jié)果包括標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)、 95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI),當(dāng)P＜0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)5 161 篇,其中萬方43篇、CNKI 507 篇、PubMed 422 篇、Embase 3 908 篇、Cochrane 圖書館281 篇。 剔除重復(fù)文獻(xiàn),排除摘要、病例、綜述、評(píng)論、信件、動(dòng)物研究或體外研究后,剩余233 篇;閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩,排除數(shù)據(jù)不完整、觀察指標(biāo)不符合的文章,最終納入10 篇文獻(xiàn)［7-16］。

2.2 基線數(shù)據(jù)

本薈萃分析共納入研究10 項(xiàng),包含患者1 180例,其中真性LBBB 患者712例,假性LBBB 患者468例,隨訪時(shí)間在3 個(gè)月到8.9年。 假性LBBB 是指體表心電圖滿足傳統(tǒng)LBBB 定義而不滿足Strauss 定義［6］或 Perrin 定義［7］。 已納入研究的研究特征如表1 所示,納入研究的基線特征見表2。

表1 納入研究的研究特征Tab.1 Basic characteristics of 10 included studies

__續(xù)表

表2 納入研究的基線特征Tab.2 Baseline patient characteristics of 10 included studies

續(xù)表

2.3 定性比較

對(duì)于CRT 的反應(yīng)性,所納入文章的定義不盡相同。例如,Tian 等［11］將所有患者分為超反應(yīng)者、反應(yīng)者和無反應(yīng)者。 無論是在臨床表現(xiàn)還是超聲指標(biāo)上,超反應(yīng)者對(duì)于CRT 都有顯著獲益,術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)甚至可恢復(fù)正常。 根據(jù)此項(xiàng)定義,既往CRT 的超反應(yīng)者能夠達(dá)到12%～30%。 該研究的10例(17.2%)超反應(yīng)者中,有8例具有真性LBBB 的心電圖形態(tài),而無反應(yīng)者的心電圖常表現(xiàn)為室內(nèi)阻滯。 在Mascioli 等［17］的研究中,將 CRT 后 LVEF 升高 ＞ 10% 的患者定義為“有反應(yīng)者”。 該研究中納入的111例患者中,真性LBBB 組有40例(65.5%)為有反應(yīng)者,假性LBBB 組有15例(30%)為有反應(yīng)者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.91,P＜0.000 1)。 在杜婭彤［14］的研究中,“超反應(yīng)”被定義為 LVEF 在 CRT術(shù)后升高＞15%,甚至最終改善＞45%,左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)降低≥30%,心臟相關(guān)指標(biāo)值接近正常水平。 在該研究中,超反應(yīng)患者心電圖具有真性LBBB 形態(tài)的有16例(88.89%)。 雖然由于各項(xiàng)研究對(duì)于CRT 反應(yīng)性的定義不同而無法合并相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析,但是各研究定性比較的結(jié)果呈現(xiàn)出較好的一致性,均提示真性LBBB 患者對(duì)CRT 的反應(yīng)性更佳。

2.4 定量比較

2.4.1 心臟超聲指標(biāo) 通過對(duì)真性和假性LBBB兩組患者的心臟彩超結(jié)果進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)相較于假性LBBB 組,真性LBBB 組患者CRT 術(shù)后LVEF改善更加顯著(SMD0.89,95%CI0.64～1.14),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000);隨機(jī)效應(yīng)模型下存在較低的異質(zhì)性(I2=8.0%,P=0.367)。 同時(shí),真性LBBB 患者在隨訪期間LVEF 也更高(SMD0.55,95%CI0.13～0.97),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01);隨機(jī)效應(yīng)模型下存在較高異質(zhì)性(I2=73.2%,P=0.002),詳見圖 1a、圖 1b。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者術(shù)后LVEDD 改善更加顯著(SMD-0.78,95%CI-1.35～ -0.21),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008),隨機(jī)效應(yīng)模型下異質(zhì)性較高(I2= 72.7%,P= 0.005)。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 組患者在隨訪期間的LVEDD數(shù)值也更低(SMD-0.86, 95%CI-1.70～-0.03,I2=83.5%,P=0.000),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。 由此可見,真性 LBBB 患者 CRT 術(shù)后在左室重構(gòu)方面的改善更為顯著,反應(yīng)性更佳(圖1c、圖1d)。

2.4.2 QRSε波時(shí)限 真性LBBB 組患者CRT 術(shù)后QRSε波時(shí)限縮短更為顯著(SMD- 0.91,95%CI-1.16～ -0.66),且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000),隨機(jī)效應(yīng)模型下異質(zhì)性不顯著(I2=0.0%,P=0.641)。 見圖 2a。

2.4.3 NYHA 心功能分級(jí)變化 在對(duì)于心功能的影響上,真假性LBBB 患者的NYHA 分級(jí)均有改善,兩組結(jié)果比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD-0.38,95%CI-0.88～0.13,P=0.141),隨機(jī)效應(yīng)模型下存在中等異質(zhì)性(I2=48.3%,P=0.144)。 見圖2b。

2.5 偏倚與異質(zhì)性

本文采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚,如圖3 所示。漏斗圖對(duì)稱,Egger's 檢驗(yàn)顯示P=0.357。 剪補(bǔ)法未顯示出單篇研究對(duì)整體統(tǒng)計(jì)結(jié)果的異質(zhì)性產(chǎn)生明顯影響,提示無明顯發(fā)表偏倚。 通過加爾布雷斯圖,對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行了異質(zhì)性分析,所有點(diǎn)均在回歸直線的內(nèi)部,提示所有納入研究相似性較好,每個(gè)單項(xiàng)研究并未造成整體結(jié)果的顯著異質(zhì)性。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

本研究結(jié)果顯示,CRT 對(duì)于心衰合并真性LBBB 患者的反應(yīng)性更為顯著、預(yù)后更佳,尤其體現(xiàn)在心臟超聲指標(biāo)和QRSε波時(shí)限的改善方面。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者接受CRT 后LVEF 升高更加顯著,QRSε波時(shí)限縮短更為明顯。CRT 后QRSε波變窄反映了心臟電同步性的提高,從而進(jìn)一步改善了心臟的血流動(dòng)力學(xué)和左室重構(gòu)。

圖1 心臟彩超指標(biāo)的薈萃分析Fig.1 Meta-analysis of echocardiography characteristics

圖2 心電圖特征及心功能分級(jí)的薈萃分析Fig.2 Meta-analysis of ECG characteristics and NYHA classification

然而,本研究在NYHA 分級(jí)方面并未觀察到兩組患者有顯著差別。 潛在的原因可能包括以下幾點(diǎn):第一,除了真假性LBBB 外,還有許多其他因素會(huì)影響CRT 的預(yù)后。例如,是否存在缺血性心肌病、起搏導(dǎo)線的位置、ACEI/ARB 和β 受體阻滯劑等藥物的使用情況、有并發(fā)癥(如房顫、代謝綜合征、糖尿病、慢性腎功能不全)患者所占比例等。 這些因素都會(huì)直接或間接地影響接受CRT 的心衰患者的預(yù)后。 在本研究納入的文章中,并沒有對(duì)這些因素進(jìn)行比較,未來需要更多的研究進(jìn)一步核實(shí)。 第二,NYHA 分級(jí)作為一種簡(jiǎn)單、主觀的心功能評(píng)估方法,不能準(zhǔn)確地反映心功能的短時(shí)間變化。 第三,本文納入的部分研究隨訪時(shí)間較短,也會(huì)影響對(duì)兩組患者CRT 反應(yīng)性的比較。

圖3 敏感性分析Fig.3 Sensitivity analysis

3.2 可能的解釋與機(jī)制

在大多數(shù)情況下,真性LBBB 的心室激動(dòng)順序依次為右心室心內(nèi)膜—室間隔—左室心內(nèi)膜—左心室前壁—左心室下壁、后壁、外側(cè)壁的基底部。室間隔傳導(dǎo)時(shí)間平均 30～ 40 ms［18］。 根據(jù) Strauss的定義［6］,穿間隔延遲在心電圖上表現(xiàn)為第1 個(gè)QRSε波切跡,隨后左心室以較為延遲的方式被激活［19］;到達(dá)最后激活的部位時(shí)又延遲了20～40 ms,在心電圖上表現(xiàn)為第2 個(gè)QRSε波切跡。 相反地,研究發(fā)現(xiàn),在一些具有傳統(tǒng)LBBB 心電圖表現(xiàn)的患者中,32%的患者室間隔傳導(dǎo)時(shí)間 ＜20 ms［20］,平均QRSε波時(shí)限(133 ±28)ms,在該研究中不存在室間隔傳導(dǎo)時(shí)間在20～40 ms 的患者,而剩余68%的患者室間隔傳導(dǎo)時(shí)間 ＞40 ms,平均QRSε波時(shí)限為(170 ±16)ms。 這表明一些患者的左束支傳導(dǎo)功能可能沒有完全阻斷,其心室激動(dòng)順序與傳導(dǎo)時(shí)間均與真性LBBB 不同。

由此可見,Strauss 等［6］定義的真性 LBBB 的心電圖表現(xiàn)可能更加符合完全LBBB 患者真實(shí)情況下的左心室激動(dòng)順序。 研究證明,左室起搏導(dǎo)線與心室最晚激動(dòng)部位的距離可以影響 CRT 的反應(yīng)性［21］,而左室側(cè)壁、后側(cè)壁通常為放置左室起搏導(dǎo)線的目標(biāo)區(qū)域［22］。 因此,CRT 可有效校正真性LBBB 患者的心室失同步。 綜上所述,LBBB 的心電圖圖形可能反映了心臟內(nèi)在傳導(dǎo)系統(tǒng)的變化與左室心肌復(fù)雜的相互作用。 由此可見,確定疾病的發(fā)生機(jī)制對(duì)于CRT 的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。

3.3 臨床意義

目前,臨床上不同患者對(duì)CRT 的反應(yīng)性尚不確定［1］,且合并真假性 LBBB 的心衰患者對(duì) CRT 的反應(yīng)性仍需進(jìn)一步探索［2］。 此外,多年來真假性LBBB 的定義也在逐步更新。 傳統(tǒng)LBBB 的定義為QRSε波時(shí)限≥120 ms,V1導(dǎo)聯(lián) QS 或 rSε波,Ⅰ、V6導(dǎo)聯(lián)單向Rε波,Qε波消失;AHA 指南中更提及了Ⅰ、aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)寬大伴有切跡的 Rε波,在 V5、V6導(dǎo)聯(lián)因遞增不良偶見 RSε波形［23］。 除了傳統(tǒng)定義外,2010年,Strauss 等［6］提出了更嚴(yán)格的 LBBB標(biāo)準(zhǔn),突出了LBBB 體表心電圖中QRS 切跡的重要性。 Strauss 等［6］定義的 LBBB 心電圖表現(xiàn)如下:QRSε波時(shí)限≥140 ms(男性),QRSε波時(shí)限≥130 ms(女性);V1和 V2導(dǎo)聯(lián) QS 或 rSε波;在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5和 V6導(dǎo)聯(lián)中至少2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)可以觀察到 QRS波切跡或頓挫。 如符合以上心電圖表現(xiàn),則為真性(完全性)LBBB;如僅符合傳統(tǒng)的LBBB 心電圖表現(xiàn)但不滿足Strauss 定義,則為假性或非真性LBBB。2012年,Perrin 等［7］也提出,心電圖 V1導(dǎo)聯(lián)上 rε波≥1 mm 和(或)aVL 導(dǎo)聯(lián) qε波≥1 mm 提示仍存在殘余傳導(dǎo),為假性LBBB。

本文納入的研究中,9 篇通過Strauss 標(biāo)準(zhǔn)界定真假性LBBB,1 篇采用Perrin 標(biāo)準(zhǔn)。 本研究的分析結(jié)果顯示,真性LBBB 患者CRT 預(yù)后更佳、受益更大,但基于不同真假性LBBB 判斷標(biāo)準(zhǔn)的亞組分析結(jié)果并未顯示出明顯差異,此結(jié)果可能受到原始樣本量不足、納入人群不統(tǒng)一、隨訪時(shí)間不足等因素的影響,在未來仍需更多的研究對(duì)不同的真假性LBBB 區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

由于對(duì)CRT 的反應(yīng)性顯著不同,因此區(qū)分真假性LBBB 有助于建立更合理的篩選標(biāo)準(zhǔn),以便在最有可能受益的患者中優(yōu)先植入CRT 設(shè)備,這對(duì)患者和醫(yī)生的臨床決策都至關(guān)重要。 與此同時(shí),對(duì)于假性LBBB 和非LBBB 患者的心衰治療也需要找到更適合的方式,仍需更多的研究對(duì)其背后的機(jī)制加以解釋,以進(jìn)一步指導(dǎo)治療決策。例如,對(duì)于假性LBBB 患者如何選擇更好的手術(shù)時(shí)機(jī),上述問題需要更多研究提供更新證據(jù)。

3.4 局限性

由于納入的部分研究樣本量較小、數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仍?本研究尚存在一些局限性。 第一,本文結(jié)論僅適用于部分排除了并發(fā)癥的患者,而存在并發(fā)癥的真性 LBBB 患者的CRT 預(yù)后有待進(jìn)一步研究。 第二,本文納入的研究所采用的真假性LBBB 標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致。 第三,目前國際上對(duì)于CRT 的反應(yīng)性缺乏統(tǒng)一的定義,且仍缺乏針對(duì)真假性LBBB 患者CRT 預(yù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),目前獲得的相關(guān)結(jié)論有待更多更可靠的研究數(shù)據(jù)提供支持。

4 結(jié)論

相較于假性LBBB 患者,不論是在心臟彩超指標(biāo)還是在心電圖指標(biāo)上,真性LBBB 患者對(duì)CRT 的反應(yīng)性均更為顯著,高反應(yīng)者占比更大,CRT 校正后心室的同步性更好。 鑒別真假性LBBB 有助于預(yù)測(cè)CRT 的預(yù)后,從而篩選更適合CRT 的人群,對(duì)臨床決策具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。