A型肉毒素聯(lián)合曲安奈德治療增生性瘢痕的臨床研究

車 敏，張 楠，楊榮強(qiáng)

（鄭州市中心醫(yī)院整形美容科，河南 鄭州，450007）

治療增生性瘢痕的方法主要包括外用硅酮類藥物、藥物注射、激光治療、放射治療、手術(shù)治療等，均取得較好的療效[1]。而藥物注射因其創(chuàng)傷小、效果明顯、副作用小等優(yōu)點(diǎn)成為臨床工作中常用的方法之一。常用的注射類藥物包括皮質(zhì)激素、維甲酸類、別嘌呤醇、抗組胺類藥物、博來霉素、5-氟尿嘧啶以及中醫(yī)中藥等[2]。曲安奈德作為短效皮質(zhì)激素作為增生性瘢痕的治療藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但單純應(yīng)用曲安奈德治療增生性瘢痕對(duì)于瘙癢及疼痛的感覺癥狀控制不佳。A型肉毒素作為神經(jīng)毒素類，具有抑制神經(jīng)-肌肉接頭處的沖動(dòng)傳遞的作用。相關(guān)研究表明A型肉毒素不僅可以抑制局部肌肉活動(dòng)，減少皮膚張力，同時(shí)減少成纖維細(xì)胞的增殖，從而抑制瘢痕增生[3-4]。基于上述基礎(chǔ)，本研究將A型肉毒素與曲安奈德聯(lián)合應(yīng)用治療增生性瘢痕。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選取2019年1月1日～2021年1月1日期間至鄭州市中心醫(yī)院整形美容門診就診的增生性瘢痕患者共58例,其中男性35例、女性23例，年齡12～47歲，病程為2～45個(gè)月，23例患者瘢痕位于軀干部，17例患者瘢痕位于頭面部，18例患者瘢痕位于四肢，致傷原因包括燒燙傷、手術(shù)及外傷及其他。將58例患者按照隨機(jī)分配的原則隨機(jī)分為2組，每組29例，對(duì)照組：男性16例，女性13例，年齡12～39歲，病程為4～45月，13例瘢痕位于軀干部，9例瘢痕位于頭面部，7例位于四肢部，瘢痕面積2～30cm2，致傷原因：燒燙傷（45%）、手術(shù)及外傷（38%），其他（17%），觀察組：男性19例，女性10例，年齡12～47歲，病程為2～38個(gè)月，10例瘢痕位于軀干部，8例瘢痕位于頭面部，11例位于四肢部，瘢痕面積1～20cm2，致傷原因：燒燙傷（35%）、手術(shù)及外傷（41%），其他（24%）；大體觀察兩組患者瘢痕均明顯高出皮膚表面，瘢痕顏色呈紅色或暗紅色，表面完整無潰瘍。

其中對(duì)照組患者給予曲安奈德瘢痕內(nèi)注射，觀察組則給予曲安奈德聯(lián)合A型肉毒素進(jìn)行瘢痕內(nèi)注射，分別于治療1個(gè)月后對(duì)瘢痕形態(tài)進(jìn)行評(píng)分。本研究所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡在10～60歲之間的患者（2）依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為增生性瘢痕的患者

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）近1月內(nèi)為接受過其他抗瘢痕治療的；（2）妊娠期、哺乳期婦女；（3）糖尿病、自身免疫性疾病等慢性病患者；（4）瘢痕表面或鄰近皮膚潰瘍（5）不能接受相關(guān)治療費(fèi)用的患者。

1.4 方 法

（1）首次治療觀察組給予A型肉毒素（衡力，中國蘭州 產(chǎn)品批號(hào)：20181120）瘢痕內(nèi)注射，注射方法：將100U A型肉毒素使用 2ml生理鹽水稀釋，采用26G針頭點(diǎn)狀瘢痕內(nèi)注射，每個(gè)注射點(diǎn)間隔2cm，每個(gè)注射點(diǎn)注射5U,根據(jù)瘢痕面積大小注射量不同，總劑量為不超過100U,對(duì)照組給予等量生理鹽水瘢痕內(nèi)注射。首次治療1個(gè)月后兩組均采用曲安奈德（浙江仙琚制藥股份有限公司5ml：50mg 產(chǎn)品批號(hào)：181124）瘢痕內(nèi)注射治療，必要時(shí)可使用2%鹽酸利多卡因進(jìn)行稀釋，稀釋比例為9:1，瘢痕內(nèi)均勻注射，注射時(shí)以瘢痕出現(xiàn)腫脹，顏色蒼白，表面皮膚呈橘皮樣改變?yōu)樽⑸浣K點(diǎn)，曲安奈德總計(jì)量不超過50mg。曲安奈德注射周期為1周1次，注射4次為1療程，分別于治療結(jié)束1個(gè)月后對(duì)瘢痕形態(tài)及痛癢程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及原則

（1）痛癢感覺評(píng)價(jià)采用視覺模擬評(píng)分（VAS）判定患者的痛癢程度及癥狀的變化，10cm的游動(dòng)標(biāo)尺，0cm表示無痛癢，10cm表示最嚴(yán)重，根據(jù)患者痛癢程度滑動(dòng)標(biāo)定物至相應(yīng)的位置，所對(duì)應(yīng)的刻度為痛癢相對(duì)評(píng)分，為保證評(píng)分準(zhǔn)確，此項(xiàng)由專人負(fù)責(zé)進(jìn)行患者宣教和記錄。（2）瘢痕外觀評(píng)分：采用溫哥華評(píng)分量表（VSS）對(duì)瘢痕外觀則根據(jù)瘢痕的色澤、血管、柔軟性、厚度等方面進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)分，滿分15分，上述評(píng)價(jià)均由兩名整形科醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)分后進(jìn)行綜合比較。（3）不良反應(yīng)：包括正常皮膚萎縮、瘢痕潰瘍、感染等。全身反應(yīng)：月經(jīng)周期紊亂、向心性肥胖，水電解質(zhì)紊亂等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS22軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（），隨機(jī)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS評(píng)分

觀察組治療前VAS評(píng)分（7.0±0.6）分，治療后為（3.9±0.7）分。對(duì)照組治療前VAS評(píng)分（6.8±0.6）分，治療后為（4.4±0.5）分。治療前兩組VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 VSS評(píng)分

觀察組治療前VSS評(píng)分（11.3±1.3）分，治療后為（4.8±0.9）分。對(duì)照組治療前VAS評(píng)分（12.0±1.1）分，治療后為（6.5±1.0）分。治療前兩組VSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 典型案例1

患者，男性，37歲，以“胸前瘢痕1年余”為主訴就診，1年余前因前胸部皮膚毛囊炎于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行切開排膿，術(shù)后切口反復(fù)感染，愈合后逐漸出現(xiàn)瘢痕增生，伴瘙癢感明顯。給予曲安奈德瘢痕內(nèi)注射，單次曲安奈德劑量10mg，1周1次，共4次。

2.4 典型案例2

患者，女性，45歲，因前胸部瘢痕伴瘙癢、疼痛8月余來院就診，患者1年余前于我院心臟外科行心臟瓣膜置換術(shù)，術(shù)后行抗瘢痕治療效果不佳，后逐漸出現(xiàn)增生性瘢痕伴瘙癢、疼痛明顯。門診給予肉毒素瘢痕內(nèi)注射1次，劑量60U,1月后，給予曲安奈德瘢痕內(nèi)注射，單次劑量40mg，1周1次，共4次。

圖1 對(duì)照組患者

圖2 觀察組患者

3 討 論

類固醇皮質(zhì)激素作為目前臨床中治療增生性瘢痕最常應(yīng)用的藥物之一，可以有效地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡并能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞變性及基質(zhì)膠原降解，因此其在增生性瘢痕的治療方面取得較好的效果[5]。其中曲安奈德和倍他米松作為臨床中常用的皮質(zhì)激素的典型代表，也是臨床中常用的瘢痕內(nèi)注射藥物。而與復(fù)方倍他米松相比，曲安奈德作為短效類固醇類激素，不良反應(yīng)較少尤其對(duì)女性患者月經(jīng)周期影響較小。曲安奈德治療增生性瘢痕的主要不良反應(yīng)包括：局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管增生，同時(shí)在瘢痕治療過程中不能明顯緩解疼痛以及瘙癢癥狀。

醋酸曲安奈德是目前最常用于病損內(nèi)注射的皮質(zhì)激素類藥物，其一方面通過使成纖維細(xì)胞的mRNA下調(diào)，抑制膠原的合成及氨基聚糖（glycoaminoglycan，GAG）產(chǎn)生，減少細(xì)胞外基質(zhì)的過度堆積，可以減輕傷區(qū)的炎癥反應(yīng)，減少纖維細(xì)胞的增殖，還可以使傷區(qū)的轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor-β TGF-β）、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factors IGF-1）減少，使瘢痕組織中的羥脯氨酸含量降低[6]。

盡管曲安奈德在治療增生性瘢痕具有較好的臨床效果，同時(shí)具有價(jià)格低，療效確切等優(yōu)點(diǎn)，但在臨床工作中也發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用曲安奈德治療增生性瘢痕復(fù)發(fā)率較高，并且針對(duì)部分患者出現(xiàn)的瘢痕疼痛、瘙癢等癥狀的治療率較低。隨著臨床治療研究的深入，藥物的聯(lián)合應(yīng)用也成為臨床上治療瘢痕的新方法，如使用曲安奈德聯(lián)合氟尿嘧啶治療增生性瘢痕疙瘩，觀察發(fā)現(xiàn)瘢痕明顯受抑制，并且減輕患者痛癢，使患處皮膚顏色變淺。而博來霉素、5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物也被證明可以抑制DNA及RNA的合成，從而抑制成纖維細(xì)胞的增生，其瘢痕治療的效果也逐漸得到肯定[7]。因此藥物的聯(lián)合應(yīng)用為增生性瘢痕的治療提供了新的思路。

近年來隨著肉毒素在整形美容等領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸廣泛，對(duì)其研究也不斷深入。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)作為神經(jīng)毒素，肉毒素能夠抑制肌肉神經(jīng)接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而產(chǎn)生肌肉麻痹，達(dá)到祛除面部皺紋，年輕化的目的[8]。此外隨機(jī)臨床應(yīng)用的逐漸廣泛，肉毒素也用于咬肌肥大、腓腸肌肥大以及多汗癥、脫發(fā)、腋臭等的治療，并取得了較好的療效。

根據(jù)肉毒素的麻痹肌肉的作用，其可以減少局部肌肉張力，從而減輕瘢痕的增生[9]。相關(guān)研究顯示A型肉毒素在瘢痕生長周期內(nèi)可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，明顯減少膠原沉積[10]。同時(shí)肉毒素可以抑制TGF-β的合成及分泌，從而減少成纖維細(xì)胞的分泌的膠原纖維。同時(shí)A型肉毒素還具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞的作用減少細(xì)胞因子以及神經(jīng)毒素釋放，減少局部炎癥反應(yīng)，降低瘢痕增生的可能性[11-12]。同時(shí)通過抑制瘢痕內(nèi)神經(jīng)末梢P物質(zhì)（SP-P）、5-羥色胺（5-HT）、組胺的釋放，減少疼痛、瘙癢等感覺異常，對(duì)患者后期恢復(fù)也具有一定的協(xié)同作用[13]。因此A型肉毒素對(duì)于緩解增生性瘢痕患者的瘙癢及疼痛感覺具有一定的作用。

因此曲安奈德與A型肉毒素聯(lián)合治療增生性瘢痕，取得較好的療效且對(duì)瘢痕痛癢程度改善較明顯。