過敏反應治療進展

陳雨婷 任育志 谷典 白思凡 譚樹華

摘 要：在正常情況下，人體免疫系統通過分泌特異性抗體抵御外來分子和病毒的入侵，從而維護身體健康。然而，當機體對外來物質過度反應，就會引發過敏反應。本文主要就過敏反應的發生機制及治療方法進行簡要綜述。

關鍵詞：過敏反應、IgE、發生機制

1963年，Gell 和Coombs 將超敏反應劃分為4種類型：Ⅰ型（速發型、IgE介導）、Ⅱ型（細胞毒型、IgG/IgM介導）、Ⅲ型（免疫復合物介導）和Ⅳ型（遲發型、T細胞介導）[1]。

Ⅰ型（速發型）超敏反應又稱過敏反應，是指機體受到某種抗原刺激時，由特異性IgE介導的一種迅速消退的免疫反應，表現為局部或全身性的生理功能障礙。過敏反應主要包括哮喘、蕁麻疹、食物過敏、變應性鼻炎、特應性皮炎、血管性水腫和過敏性休克。

1 Ⅰ型超敏反應發生機制

過敏反應的發生可以分為3個階段：一、致敏階段，當機體初次接觸過敏原時，Th2細胞促使B細胞發生同型轉換，變為IgE表達型B細胞，產生大量過敏原特異的IgE。IgE的Fc段結合到肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面IgE高親和力受體（FcεRⅠ）上，使機體成為致敏狀態，此階段可維持數月到數年。二、觸發階段，當機體再次接觸相同過敏原時，雙價或多價過敏原與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面特異的IgE結合，使IgE交聯，FcεRⅠ聚集，觸發信號級聯反應，導致細胞脫顆粒，釋放生物活性介質（如組胺、白三烯、Th2-型細胞因子和趨化因子）。三、效應階段，釋放的生物活性介質作用于效應組織和器官，引起局部或全身性過敏反應，此階段可持續幾分鐘到幾小時甚至幾天。

2 I型超敏反應治療方法

針對I型超敏反應的治療方法可分為：免疫吸附、重組多肽、小分子抑制劑和單克隆抗體。

2.1免疫吸附

免疫吸附（immunoadsorption， IA）療法是從血漿中選擇性去除內源性致病因子的血液過濾方法，已成功用于一些經典的自身抗體介導的疾病。IA也已用于治療過敏性疾病，IA可快速降低患者的IgE水平。但目前用于臨床的IgE免疫吸附劑多為非特異性的，降低IgE水平的同時也會降低其他免疫球蛋白的水平，在治療過程中增加了患者的感染風險。研究使用篩選特異性抗人IgE的mAb作為候選免疫吸附劑，為后期制備免疫吸附柱治療過敏疾病奠定基礎[2]。

2.2重組多肽

不同的過敏原樣多肽和阻斷分子一直廣泛用于超敏反應的研究。其中過敏原免疫療法，主要通過給與患者引起超敏反應的過敏原，增加IL-10、TGF-β和IgG4的水平和調節性T細胞的數量來提高免疫耐受。就空氣傳播的過敏原導致的過敏而言，過敏原免疫療法可以改善呼吸道癥狀、預防新的過敏反應發生[3]。此方法正朝著增加相應過敏原的耐受并減少副反應發生的方向發展。設計多肽競爭性抑制或阻斷IgE與其高親和力受體相互作用也是一種治療方向。Alexander Eggel等使用E2_29將IgE從人嗜堿性粒細胞上移除，可以完全抑制IgE介導的細胞激活和免疫因子釋放[4]。

2.3小分子抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）是非受體酪氨酸激酶Tec 家族成員，在B細胞、巨噬細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞和血小板等細胞中均有表達，參與許多免疫路徑。體外研究顯示，BTK抑制劑可減少人嗜堿性粒細胞介質釋放和減少IgE介導的肥大細胞脫顆粒及細胞因子產生。第二代BTK抑制劑如remibrutinib 和fenebrutinib 已進入治療慢性自發性蕁麻疹的臨床研究階段[5]。

2.4單克隆抗體

來源于Th2的細胞因子，IL-4、IL-5和 IL-13在氣道超敏反應中發揮著重要角色。IL-4通過增加趨化因子的表達和抑制嗜酸性粒細胞凋亡促進嗜酸性粒細胞的氣道免疫反應，誘導粘液高分泌，使氣道阻塞。此外IL-4也可直接作用于氣道平滑肌，使其反應性增高[6]。靶向IL-4R的單克隆抗體dupilumab 于2017年4月經FDA批準用于治療中重度特應性皮炎[7]。特異的抗IgE單克隆抗體，通過與IgE分子的Fc區結合，阻止IgE與其高親和力受體或低親和力受體相作用，從而降低血液中游離IgE水平。人源化抗IgE單克隆抗體omalizumab，已在多個國家上市，用于治療重度哮喘。研究表明，TNF-α參與介導氣道的免疫反應，因此，也是疾病治療的靶標。

3 展望

過敏反應是由細胞內多條路徑介導和多種生物活性介質參與的免疫反應，隨著對過敏反應的基因起源、發病機制和信號通路的研究，這將為治療過敏反應提供更多靶點和思路。

參考文獻：

[1]Dispenza MC： Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc 2019， 40（6）：470-473.

[2]Chang TW， Wu PC， Hsu CL， Hung AF： Anti‐IgE Antibodies for the Treatment of IgE‐Mediated Allergic Diseases. Adv Immunol， 93：63-107.

[3]Pitsios C： Allergen Immunotherapy： Biomarkers and Clinical Outcome Measures. J Asthma Allergy 2021， 14：141-148.

[4]Eggel A， Baravalle G， Hobi G， Kim B， Buschor P， Forrer P， Shin J-S， Vogel M， Stadler BM， Dahinden CA et al： Accelerated dissociation of IgE：FcεRI complexes by disruptive inhibitors actively desensitizes allergic effector cells. J Allergy Clin Immunol 2014， 133：1709–1719.

[5]Mendes-Bastos P， Brasileiro A， Kolkhir P， Frischbutter S， Scheffel J， Monino-Romero S， Maurer M： Bruton's tyrosine kinase inhibition-An emerging therapeutic strategy in immune-mediated dermatological conditions. Allergy 2022.

[6]Sakai H， Suto W， Kai Y， Chiba Y： Mechanisms underlying the pathogenesis of hyper-contractility of bronchial smooth muscle in allergic asthma. J Smooth Muscle Res 2017， 53（0）：37-47.

[7]Boozalis E， Semenov YR， Kwatra SG： Food and drug administration approval process for dermatology drugs in the United States. J Dermatolog Treat 2018， 29（6）：536-538.

*通訊作者簡介：譚樹華*（1965年7月）男，漢，江蘇泰興人，教授，博士，研究方向：生物藥學基礎與應用研究。