普蘆卡必利治療慢性功能性便秘有效性和安全性的meta分析

李凱園 獨艷然 宋丹琳 周鈺艷 褚傳蓮*

山東第一醫(yī)科大學附屬中心醫(yī)院保健消化科1(250013)濟南市胃腸疾病轉化重點實驗室 濟南市消化疾病臨床研究中心2 濰坊醫(yī)學院3

我國大多數慢性便秘為功能性便秘(functional constipation, FC)[1]，其中成人慢性便秘的患病率為4%～6%，并隨年齡增長而升高，老年FC的發(fā)病率為15%～20%。FC患者通常缺乏器質性病因，且無腸道結構異常或代謝障礙。FC患者常存在不同程度的結腸運輸時間延長，可能與腦黑質神經元密度改變、腸道內多巴胺能神經元減少有關[2]。FC患者的生活質量、社會心理狀況、生理健康狀況明顯降低，且治療的方法和手段有限[3-4]。普蘆卡必利屬于5-HT4受體激動劑，可刺激胃腸道蠕動，改善便秘患者癥狀[5]。本研究通過對普蘆卡必利治療FC的臨床研究進行meta分析，旨在探討普蘆卡必利治療FC的療效和安全性，從而為臨床治療FC提供一定的依據。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(CBM)、中國知網(CNKI)和萬方數據庫中關于普蘆卡必利治療FC的研究。檢索時間從2010年1月—2021年4月。同時采用追溯和手工檢索等方法收集文獻。英文檢索詞：Prucalopride，constipation，中文檢索詞：普蘆卡必利、便秘。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：①研究對象≥18歲，符合羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標準，并在治療前經相關檢查排除消化道和其他系統器質性病變；②平行隨機對照研究：比較同期普蘆卡必利單藥治療、以安慰劑或中西醫(yī)單藥治療為對照的隨機對照試驗(RCT)；③研究方案經各研究單位醫(yī)學倫理委員會審查批準，所有入選者均簽署知情同意書。

2. 排除標準：①沒有單獨應用普蘆卡必利進行治療的文獻；②無主要結局指標，或原始數據不完整的文獻；③綜述、指南、個案報道、動物實驗類文獻；④重復發(fā)表的文獻。

3. 干預措施：普蘆卡必利組單獨給予普蘆卡必利2 mg qd口服治療；對照組給予安慰劑、益生菌和其他通便藥物治療；療程至少2周。采用上述藥物治療，停用其他通便藥物。

三、數據提取

所有數據均由兩名研究者獨立篩選、提取，并進行交叉核對,如遇分歧則與第三方協商解決。提取的結局指標包括每周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement, CSBM)≥3次的治療有效率、排便頻率、排便困難程度以及藥物不良事件發(fā)生率。

四、文獻質量評價

文獻的質量評價由2名研究者獨立進行，根據Cochrane系統回顧手冊中的RCT偏差風險工具評估研究的質量，主要依據包括：①是否為隨機分配；②是否為實施者和參與者雙盲；③是否為雙盲法評估結局；④結局數據是否完整；⑤是否為選擇性報告研究結果；⑥是否存在其他偏倚。

五、統計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行meta分析。連續(xù)性變量采用標準化均數差(SMD)和95% CI表示，分類變量選擇風險差(RD)和95% CI進行分析。采用χ2檢驗進行異質性分析，I2<50%、P0.1時，采用固定效應模型，反之，采用隨機效應模型進行分析。采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行評估。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、納入文獻

共檢索出338篇文獻(英文文獻243篇，中文文獻95篇)，剔除重復文獻63篇，通過閱讀標題和摘要剔除228篇，進一步閱讀全文排除15篇，并排除原始數據不完整的文獻21篇，最終共納入符合標準的文獻11篇[6-16](圖1)。11篇文獻共涉及1 078例患者，其中普蘆卡必利組530例、對照組548例。納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

圖1 文獻篩選流程圖

二、質量評價

納入的文獻依據協作網風險評估標準進行分析，偏倚風險均較低(圖2)。

圖2 偏倚風險圖

三、Meta分析結果

1. CSBM≥3次的治療有效率分析：11篇文獻[6-16]均報告了治療后CSBM≥3次的治療情況，各研究間無異質性，采用固定效應模型進行分析。結果顯示普蘆卡必利組CSBM≥3次的治療有效率明顯高于對照組(RR=1.27, 95% CI: 1.15～1.40,P<0.000 01；圖3)。

圖3 普蘆卡必利組和對照組治療后CSBM≥3次治療有效率的meta分析圖

2. 排便頻率：5篇文獻[6,8-9,11,14]報告了治療后排便頻率情況，但由于排便頻率計分的方案不同，將相關數據分組后進行了亞組分析，采用固定效應模型。結果顯示普蘆卡必利組和對照組排便頻率無明顯差異(SMD=-0.13, 95% CI: -0.26～0.00,P=0.05；圖4)。

圖4 普蘆卡必利組和對照組治療后排便頻率的meta分析圖

3. 排便困難程度：5篇文獻[6,8-9,11,14]報告了治療后排便困難程度，結合文獻中排便困難程度計分的方案不同，以及納入文獻數量，采用固定效應模型進行分析。結果顯示普蘆卡必利對排便困難程度的改善情況優(yōu)于對照組(SMD=-0.42, 95% CI: -0.70～-0.14,P=0.003；圖5)。

圖5 普蘆卡必利組和對照組治療后排便困難改善程度的meta分析圖

4. 藥物不良事件：8篇文獻[8，10，12-17]報道了藥物不良事件的發(fā)生率，采用固定效應模型。結果顯示普蘆卡必利組藥物不良事件發(fā)生率明顯高于對照組(RR=1.67, 95% CI: 1.21～2.30,P=0.002；圖6)。

圖6 普蘆卡必利組和對照組藥物不良事件發(fā)生率的meta分析圖

四、發(fā)表偏倚和敏感性分析

舍掉單個試驗合并結果后評估普蘆卡必利組和對照組的兩組數據，數據無明顯改變，可認為meta的分析結果可靠。漏斗圖顯示兩側的分布基本對稱(圖7)。

圖7 偏倚性分析的漏斗圖

討 論

FC發(fā)病率在逐年上升，尤其是老年患者，不僅影響生活質量，還會加重老年人的直腸肛門疾病、肝性腦病等，增加心腦血管事件、胃腸道腫瘤等疾病的發(fā)病率，嚴重時可因排便用力等而并發(fā)急性心肌梗死、腦血管意外等[17]。此外，部分老年人長期或濫用瀉藥，不但會導致耐藥或藥物依賴，還容易導致結腸黑變病，甚至不可逆腸神經損害以及心臟毒性[18-20]。選擇合適的藥物治療慢性FC仍是一個比較棘手的問題。

普蘆卡必利是一種新型二氫苯并呋喃甲酰胺類化合物的衍生物，是5-HT4受體激動劑，具有高親和力和高選擇性，可選擇性激動腸肌間神經元5-HT4受體、促進乙酰膽堿釋放，促進腸蠕動, 推動腸腔內容物向肛側運動，加速排便[21-23]。國內外多項大型RCT證實普蘆卡必利可明顯改善慢性FC患者的癥狀，且具有安全性和耐受性。

目前各個數據庫中尚未見關于普蘆卡必利治療慢性FC的meta分析。本meta分析納入近年關于普蘆卡必利治療慢性FC的RCT，從多個評估結局的指標進行分析，為臨床用藥提供了有價值的參考。結果顯示，慢性FC患者接受普蘆卡必利治療后不良反應較對照組增多，但不良反應多為頭痛、腹脹，在停藥或治療后緩解，未見嚴重不良反應。與傳統的乳果糖、莫沙必利和聚乙二醇以及部分中藥湯劑相比，普蘆卡必利組在CSBM≥3次的治療有效率、排便困難程度等評估指標中有明顯優(yōu)勢。中藥湯劑，如番瀉葉、六味消安等對FC已有明顯治療效果，但容易出現結腸黑變病等[24-25]。

本meta分析有一定的局限性，主要包括：①由于納入的部分文獻質量欠佳，導致分析結果存在一定的誤差；②文獻中排便頻率、排便困難程度和療效評分的標準存在一定的差異，可能會導致研究間存在一定的異質性；③對于便秘治療效果標準中的糞便性狀評分，由于部分文獻中并未按照 Bristol 法進行評分，且容易受到主觀因素影響，故可對研究結論的真實性造成影響。有待今后對糞便性狀相關數據進行進一步分析。

綜上所述，普蘆卡必利治療慢性FC有較好的臨床療效，在CSBM≥3次的治療有效率、排便困難緩解程度等方面有明顯優(yōu)勢。該藥為我國治療慢性FC提供了新的選擇，但由于上市時間短，在我國應用較少，未來應積極開展普蘆卡必利治療FC的RCT，進一步驗證其安全性和耐受性。