為人類制造疫苗和藥物的小倉鼠

一百年前，一種來自北京的小倉鼠，直到現在還在為全世界的人類兢兢業業地制造治病良藥。70%以上的生物制藥和一些新冠疫苗就是這種小倉鼠細胞的工作成果。今天我們就來了解一下這只北京小倉鼠的故事。

中國倉鼠和醫學結緣

1919年的西班牙流感暴發期間，許多患者患上了肺炎。和現在醫院的尖端診斷技術不同，當時為了判斷肺炎的種類，醫生需要培養患者肺部的細菌，而嚙齒動物就是“試劑”，這種方法叫做埃弗里法。

可是在一百年前，小白鼠還沒有普及，它們不僅少見還很昂貴。北京協和醫學院有個叫做謝恩增（E. T. Hsieh）的醫生為了尋找小白鼠的替代品，在北京城里四處搜尋替代動物。在當時的北京城里，中國倉鼠是很常見的寵物。這種倉鼠來自我國北方的沙漠地區，數量很多。謝恩增在北京閑逛的時候看到有人在賣中國倉鼠當寵物，于是他就買了一些做實驗，結果大獲成功。

原來中國倉鼠是一種很好的實驗動物，因為它們可以被許多病毒、細菌和寄生蟲感染，是很好的研究載體。消息出來后，外國的研究者也想飼養這種有趣的動物。不過，中國倉鼠非常難養，它們內卷得很厲害，攻擊性很強，會暴揍其他倉鼠室友，“男女”一視同仁。

根據第二個在中國之外的地方成功繁育中國倉鼠的人、哈佛大學的研究者 George Yerganian 的描述，有雌性在場，雄性打得少一點;但是雄性在不在場不影響雌性互毆。因此在人工圈養條件下，母倉鼠的繁殖率很低。

這件事引起了美國人Victor Schwentker的興趣。1948年時，Schwentker 擁有美國東北部最大的實驗動物飼養場，他也知道中國倉鼠對生物研究的價值，于是就委托正在中國研究瘧疾的 Robert Watson 醫生幫他進貨。

1948年，在北京協和醫院的病理學研究者胡正祥的幫助下，Robert Watson 把中國倉鼠偷運到了美國。不過在戰爭的背景下，當時的中國政府懷疑兩人有制造生化武器的嫌疑，因此把他們定了罪，胡正祥被送去勞改了半年。

得到了中國倉鼠后，Schwentker 就開始了繁育工作。兩年后，他成功地在中國以外的地方培育出了中國倉鼠的種群，許多研究者慕名前來要貨。然而，中國倉鼠畢竟是傲嬌而難伺候的，Schwentker 后來放棄了，但也沒有把繁殖方法公之于眾。好在后來 Yerganian 自己摸索出了飼養方法。在近10年里，他成了美國的中國倉鼠的唯一供應商。

倉鼠的頰囊

“永生化”的小倉鼠

1957年，科羅拉多大學的遺傳學家 Theodore Puck 從 Yerganian 那兒要到了一只母中國倉鼠，然后開始用它的肺、腎臟、脾臟和卵巢的細胞進行體外培養。

實際上，和可以無限增殖的癌細胞不同，正常生物的細胞在分裂一定次數后就會死亡，在培養皿這樣的異環境里就更不用提了。但是，這只中國倉鼠的卵巢細胞開了掛，它不但可以像癌細胞一樣無限增殖，還完全適應了脫離肉體、活在硅基中的生活。

這種可以無限增殖的能力叫做“永生化”，我們熟知的海拉細胞就在人體外實現了“永生化”。中國倉鼠的卵巢細胞是首個在培養皿內實現“永生化”的動物細胞，而且還是完全自發的。就這樣，Puck 成功用中國倉鼠卵巢的細胞制造出了CHO細胞系。

實際上，要成為制藥產業的“民工”，必須要滿足一個重要的指標，那就是“永生化”。Puck 可能自己也沒料到，他制作的 CHO 細胞系成了生物醫學研究者的物質伴侶、生物制藥廠的聚寶盆。

和本體不同，CHO 細胞系是很優秀的打工細胞。大藥廠輝瑞的研發部部長 Paul Mensah 表示：“CHO 細胞系很容易適應不同的環境。許多哺乳動物細胞需要特定的環境才能生長，但是 CHO 細胞可以在懸浮液里生長。”這樣一來，CHO 細胞系就可以在大缸里進行大規模培養，生產成本就降低了。

此外，CHO 細胞系還特別聰明上進，知道怎么“折疊”蛋白質。是這樣的，蛋白質雖然是由氨基酸銜接而成的分子，但是氨基酸串聯起來以后還要扭個造型，成為特定的 3D 結構后才有作用。雖然細菌、酵母菌和一些真菌也能實現規模化培養，但是它們不太會“折疊”，這方面的本領還是 CHO 細胞系強。

于是在上世紀70年代，借助新出現的基因工程技術，CHO 細胞系被改造，用于制造各種不同的蛋白質藥物，比如生長激素等人生物蛋白。很快，CHO 細胞系成了生物制藥行業的標準細胞系。

CHO 細胞系

實際上，目前全球70%的生物制劑（活細胞制造的蛋白質類藥物）是用中國倉鼠卵巢細胞制造的，而全球最暢銷的10大生物制劑也是 CHO 細胞系的工作成果。2013年，全球用 CHO 細胞系制造的藥物的銷售額超過了570億美元。

不少疫苗也是 CHO 細胞系制造的。疫苗有很多種類，其中重組亞單位疫苗是用病原體中能引起免疫反應的蛋白質（抗原）制作的，而這些蛋白質通常是用 CHO 細胞系生產的。

在今年3月份，我國批準了第五個新冠疫苗，這個疫苗就是由中國疾病預防控制中心研發、用CHO 細胞系制造的重組亞單位疫苗。其中的有效成分就是被植入了新冠病毒基因的 CHO 細胞系制造的新冠病毒表面的刺突蛋白。

因為 CHO 細胞系在生物工程學中的地位，Puck 獲得了1973年哥倫比亞大學頒發的路易莎·格羅斯·霍維茨獎，評委稱他研發了首個可以在體外增殖的動物細胞，對動物細胞生物學有重要的貢獻。

中國倉鼠的有趣特征

除了成為“永生”的打工人，中國倉鼠還有很多有趣的故事。上文提到的哈佛大學的研究者 George Yerganian 指出，中國倉鼠有三大特征：染色體數量少、頰囊壁薄、蛋蛋特別大。中國倉鼠只有22條染色體，比一般哺乳動物要少近一半。染色體數量少使它成為優秀的遺傳學對象，而薄薄的頰囊可以讓研究者觀察血管、腫瘤發展等生理活動。

中國倉鼠的蛋蛋也是倉鼠家族中的翹楚。要知道成年中國倉鼠的體長是9厘米，但是它們蛋蛋的直徑有2.5-3厘米，差不多是體長的三分之一。再加上中國倉鼠背部有著一條貫穿脊椎的深色條紋，和其他品種的倉鼠相比，公中國倉鼠的體型比較像“中”字，這就是中華家倉鼠的種族天賦吧。

我國的第五個新冠疫苗：重組亞單位疫苗

中國倉鼠的毛色也包含著不少未解之謎。根據英國倉鼠協會研究，中國倉鼠有兩種常見的配色：普貨（棕灰色）和顯性白斑。顯性白斑指的是小倉鼠身上有白斑，而白斑這種屬性來自顯性基因，父母雙方必然有一只也是顯性白斑。

另有一種非常罕見的黑眼白只出生于雙顯性白斑的家庭。這提示黑眼白可能攜帶兩個致命的顯性白斑等位基因。實際上早在1987年，麻省理工學院的研究者發表在 Cell 上的一項研究指出，帶有兩個顯性白斑等位基因的小鼠身上有大片白斑，大都不育，而且常有嚴重的貧血。這主要是因為顯性基因影響了小鼠胚胎的干細胞的增殖，最終使胚胎的造血功能失靈。

這些研究者認為，白斑等位基因雖不致命但“有毒”，一部分雙顯性的白斑（也就是黑眼白）可能在娘胎里就死了，因此出生后的比例扭曲。不過遺憾的是，研究這個問題的人很少，直到現在也沒有確切的答案。

（本文經授權轉載自“把科學帶回家”公眾號，有刪節）