1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈的合成*

王曉霞，徐小娜

（咸陽職業技術學院 醫藥化工學院，陜西 咸陽712000）

腈類化合物是指分子結構中含有氰基的化合物，由于氰基是一種化學性質較活潑的基團，所以腈類化合物在醫藥、農藥的合成方面具有非常重要的用途[1,2]。環丁烷甲腈是一種結構特殊的腈類化合物，其結構可以看作是環丁烷分子中含有氰基取代基團。作為一類具有廣泛生物活性的分子片段，環丁烷甲腈及其衍生物存在于很多活性藥物分子結構中，如二酰基甘油酰基轉移酶-1（DGAT-1）抑制劑[3]、1-磷酸鞘氨醇抑制劑[4]、變構AKT抑制劑[5]、載脂蛋白E4（apoE4）穩定劑[6]、香草酸-3受體（TRPV3）拮抗劑等[7]。因而，近年來，關于環丁烷甲腈衍生物的合成研究得到了人們的廣泛關注[8-10]。

1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈是一類結構新穎的環丁烷甲腈化合物，同時也是合成組蛋白甲基轉移酶G9a抑制劑A-366的重要中間體[11]。因此，探索該結構的合成工藝具有一定的意義和價值。本研究以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料，在KOH堿性條件下，發生兩次親核取代反應過程，合成得到標題化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。并篩選確定適宜的反應條件。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AV300型核磁共振儀（CD3OD為溶劑，TMS為內標 德國Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質譜儀（ESI源 美國Waters公司）；RE-52AA旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)；SHB-Ш循環水式多用真空泵（鄭州長城工貿有限公司）。

2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈、1,3-二溴丙烷、四丁基溴化銨（TBAB），泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300~400目 青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

1.2 實驗方法

1.2.1 1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈（1）的合成路線 以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料、甲苯和水為反應溶劑、四丁基溴化銨（TBAB）為相轉移催化劑，在KOH堿性條件下，發生兩次親核取代反應，合成得到標題化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈（圖1）。

圖1 1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈的合成路線Fig.1 Synthetic route for 1-（3,4-dimethoxyphenyl）cyclobutanecarbonitrile

1.2.2 1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈（1）的合成方法 將KOH 14.6g（260.0mmol）加入水（5.0mL）和甲苯（500mL）的混合溶液，再加入2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈17.7g（100.0mmol），攪拌均勻后加入TBAB 3.2g（10.0mmol），最后加入1,3-二溴丙烷33.4g（120.0mmol）。反應體系在110℃下反應3h，TLC監測反應結束后，反應液中加入300mL水稀釋，乙酸乙酯萃取（300mL×3），合并有機相、飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥，有機相減壓濃縮，粗品經硅膠柱層析分離純化[v石油醚∶v乙酸乙酯=8∶1]，得到無色油狀液體12.8g，收率59.3%。1H NMR（CDCl3，400MHz）6.71~6.83（m,3H）,3.89（s,3H）,3.87（s,3H）,2.86~2.71（m,2H）,2.66~2.32（m,3H）,2.12~1.95（m,1H）。ESI-MS,m/z:218.20[M+H]+。

2 結果與討論

2.1 物料比（n3∶n2）對產物收率的影響

1,3-二溴丙烷（3）和2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）反應制備1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈（1），按照1.2.2節反應條件，考察反應物料比，即1,3-二溴丙烷（3）與2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的摩爾比對產物收率的影響，影響結果見表1。

表1 物料比對產物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

從表1可知，當物料比n3∶n2=1.0∶1時，產物收率僅為45.1%。提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率明顯升高，當n3∶n2=1.2∶1時，收率達到59.3%，繼續提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率開始降低，可能原因是1,3-二溴丙烷（3）含量過高時，2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）氰基α位與兩分子1,3-二溴丙烷（3）反應得到雙溴丙基取代的副產物。因而適宜的物料比為n3∶n2=1.2∶1。

2.2 KOH用量（n KOH∶n2）對產物收率的影響

按照1.2.2節反應條件，考察KOH用量，即nKOH∶n2對產物收率的影響，結果見表2。

表2 KOH用量對產物收率的影響Tab.2 Dosage of KOH on the yield of product

由于2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的氰基α位需要發生兩次堿性條件下去質子的過程，因而KOH摩爾用量至少需要為化合物（2）的兩倍以上，當nKOH∶n2為2.2∶1時，產物收率為43.8%，增加KOH用量至兩者摩爾比為2.6∶1時，產物收率增加到59.3%，繼續增加KOH的用量，產物收率基本保持不變。因此，確定KOH的用量為nKOH∶n2為2.6∶1。

2.3 反應溫度和時間對產物收率的影響

當確定了適宜的物料比及KOH用量后，按照1.2.2節反應條件，再考察反應溫度及反應時間對產物收率的影響，結果見表3。

表3 反應溫度和時間對產物收率的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the yield of product

首先，固定反應時間為3h，然后研究反應溫度的影響。結果發現：反應溫度從90℃升高到110℃，產物收率呈現升高的趨勢，當溫度升高到110℃時，反應體系達到回流狀態，所以確定適宜的反應溫度為110℃。然后在回流狀態下考察反應時間的影響，結果發現，延長反應時間至4h，收率也沒有明顯變化，但縮短反應時間至2h，收率明顯降低。所以，確定適宜的反應時間為3h。

2.4 反應機理討論

圖2 化合物1的合成機理Fig.2 Synthetic mechanism for compound 1

分析反應機理：首先，在堿性條件下，化合物（2）的氰基α位失去一個質子，得到碳負離子中間體（4）；然后，中間體（4）作為親核試劑進攻1,3-二溴丙烷（3）結構上溴的α位碳原子得到單溴取代的中間體（5）；再在堿性條件下，中間體（5）的氰基α位再失去一個質子，得到碳負離子中間體（6）；然后中間體（6）發生分子內親核取代反應得到目標化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈（1）。

3 結論

以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料，在KOH堿性條件下，經過兩次親核取代反應，合成得到1-（3,4-二甲氧基苯基）環丁烷甲腈，產物結構經1H NMR和ESI-MS確證。并對影響產物收率的主要因素進行了考察，確定適宜的反應條件為：物料比n3∶n2=1.2∶1；KOH用量nKOH∶n2=2.6∶1；反應溫度為110℃；反應時間3h，在該條件下，產物收率59.3%。該方法為環丁烷甲腈衍生物的合成提供了一種可參考的工藝方法。