跨上皮快速交聯術聯合術后配戴RGPCL治療圓錐角膜的療效

葉照達，胡艷紅，陳子揚

0引言

圓錐角膜是一種角膜的非感染性變性疾病，多于青春期發病，可頓挫性或進行性緩慢發展。其典型特征為角膜中央或旁中央圓錐形擴張、變薄向前突出，常造成不規則近視散光及高度近視，晚期會出現角膜后彈力層破裂、急性角膜水腫，形成混濁瘢痕，視力顯著下降，只能行角膜移植術來改善視力[1]。核黃素/紫外光(370nm)角膜膠原交聯術(corneal collagen cross-linking，CXL)被認為是一種能有效控制圓錐角膜進展的治療方法，其原理是滲入角膜基質的核黃素與紫外光相互作用，使膠原發生交聯而增加角膜的硬度[2]。1997年Spoerl等[3]首次通過實驗研究證實了這種治療的潛力，并且未出現其他交聯因子(如戊二醛)的缺點，如角膜瘢痕、角膜內皮失代償和毒性作用等。為了縮短CXL的治療時間，減少CXL術中及術后并發癥，提高患者的舒適度等，臨床上相繼出現了快速CXL、經上皮CXL等的交聯模式[4]。本研究采用核黃素/紫外光跨上皮快速角膜膠原交聯術(accelerated transepithelial corneal collagen cross-linking，ATE-CXL)對目標人群的圓錐角膜進行干預，評估其有效性和安全性。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取 2014-10/2015-10 在我院確診為進展期圓錐角膜并行跨上皮快速角膜膠原交聯術聯合術后配戴RGPCL治療的患者16例25眼納入本研究。診斷標準[5]：(1)臨床期圓錐角膜：有近視、散光病史；視力進行性下降；BCVA<1.0(小數視力)；裂隙燈顯微鏡檢查以下體征至少有1項陽性：角膜基質變薄、錐狀向前膨隆、Vogt線、Fleischer環、上皮或上皮下瘢痕；角膜地形圖顯示角膜前表面中央屈光度>47D，角膜中心下方3mm處與上方3mm處屈光度差值>3D，雙眼角膜中央屈光度差值>1D。(2)亞臨床期圓錐角膜：不滿足臨床期圓錐角膜診斷標準，但符合以下標準：角膜中央的屈光度>46.5D；下方與上方3mm角膜屈光度差值>1.26D；雙眼角膜中央屈光度差值>0.92D。納入標準[6]：(1)確診為原發性圓錐角膜且處于進展期，圓錐角膜進展期評定標準：角膜最大曲率值(maximal keratometry，Kmax) 增加1D 以上和/或平均角膜曲率(mean keratometry，Km) 增加1D 以上和/或屈光散光增加1D以上和/或12～18mo內角膜厚度減少10%以上；(2)術前角膜厚度最薄處厚度≥325μm；(3)無白內障、青光眼、眼底黃斑病變等影響視力的眼部疾病患者；(4)已行跨上皮快速角膜交聯術；(5)術后一直配戴硬性透氣性角膜接觸鏡(rigid gas permeable contact lens,RGPCL)；(6)術后隨訪時間≥3a。排除標準：(1)合并急性眼部感染或其它眼部活動性疾病者；(2)既往有眼部外傷史或手術史者；(3)存在眼底疾病等其它影響視力的疾病患者。本研究經過福建中醫藥大學附屬第二人民醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者或其監護人在治療前均簽署知情同意書。

1.2方法所有手術均由經驗豐富的同一位醫生完成。患者仰臥位，0.5%鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，測量角膜厚度確保其大于325μm，應用充足的促滲劑ParaCel完全覆蓋角膜，在4min內每90s重復點一次，用VibeX Xtra核黃素沖洗角膜，應用充足的VibeX Xtra核黃素完全覆蓋角膜，在6min內每90s重復點一次，用BSS沖洗角膜，用KXL系統來進行UV治療，照射強度為45mW/cm2，脈沖模式，總能量7.2J/cm2，照射總時間為5.4min，在照射過程中，每20s用BSS沖洗1次角膜表面，防止角膜干燥；術畢，術眼戴繃帶鏡，術后1d取出繃帶鏡。術后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液聯合0.1%氟米龍滴眼液點眼，每天4次，使用1wk。術后1mo開始配戴RGPCL，嚴格按照RGPCL配戴注意事項操作并定期更換。

所有患者停戴RGPCL 3d 后檢測以下指標[7]。以角膜地形圖儀的眼前節分析系統檢測術前及術后的角膜前表面曲率參數的變化[包括角膜前表面平坦子午線角膜曲率(K1)、陡峭子午線角膜曲率(K2)、平均角膜曲率、最大角膜曲率(Kmax)、角膜屈光力(MPP)以及角膜前后表面膨隆狀態評價參數包括BCVf、BCVb、前表面曲率不對稱指數(SIf)、后表面曲率不對稱指數(SIb)、圓錐角膜前表面最高點(KVf)、圓錐角膜后表面最高點(KVb)、角膜最薄處厚度(ThkMin)]，以此評價圓錐角膜進展控制情況。以角膜內皮顯微鏡檢測的角膜內皮細胞計數、BCVA(配戴RGPCL)、裂隙燈顯微鏡檢查角膜及晶狀體情況等指標來衡量其安全性。

統計學分析:采用SPSS 20.0統計數據，手術前后計量資料比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

納入患者16例25眼中男8例13眼，女8例12眼，單眼7例，雙眼9例，年齡15～35(平均25.31±5.92)歲，術后隨訪3～6a，平均52.44±11.39mo。所有患者手術過程順利，無術中并發癥，術后1d均有輕微刺痛伴異物感，輕微畏光流淚；2例2眼患者術后1d摘繃帶鏡后角膜上皮小片脫失，重新戴繃帶鏡3d后上皮愈合；隨訪期間所有患者均未出現晶狀體混濁，角膜內皮細胞計數較術前比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后BCVA(配戴RGPCL)較術前BCVA明顯改善，術后Kmax、SIf、KVf、BCVf、BCVb均較術前降低(P<0.05)，見表1～3。

表1 手術前后各項指標比較

3討論

圓錐角膜是一種以角膜中央或旁中央局限性變薄并突起呈圓錐樣為特征的非炎癥性疾病，與遺傳有密切關系[8]，但其發病原因和機制尚未明確，可能與角膜干細胞異常相關[9]。本病多于青春期發病，本研究收集的16例進展期圓錐角膜患者年齡為15～35(平均25.31±5.92)歲，符合其發病年齡。圓錐角膜可導致嚴重的不規則角膜散光和高度近視，從而出現視力嚴重下降，且框架眼鏡矯正效果欠佳。角膜交聯術是目前臨床常用的一種微創且有效的阻止圓錐角膜病情進展的手術方法。Sporl等[3]在1997年首次提出CXL可以改變角膜的生物力學性能，為圓錐角膜患者提供了一個保守治療的可能選擇。Wollensak等[10]在2003年首次發表了 CXL治療圓錐角膜的臨床報道，提出此療法不但可以有效阻止圓錐角膜的擴張，減少圓錐角膜患者對穿透性角膜移植術的需求，而且還具有創傷小、治療簡單、相對安全等特點。

表2 手術前后角膜前表面曲率參數比較

表3 手術前后角膜前后表面膨隆指數比較

李彩紅等[11]報道術后12mo BCVA由術前的LogMAR (0.43±0.21) 提高至LogMAR (0.31±0．25),Badawi[12]的研究也顯示術后BCVA(LogMAR)由術前的0.36±0.20 提高至 0.17±0.13。本研究中回顧的25眼中術前BCVA(LogMAR)為0.557±0.342，術后BCVA(配戴RGPCL，LogMAR)為0.069±0.095較術前明顯改善，考慮到術后測量的BCVA是配戴RGPCL檢測，與其他人有所不同，由于RGPCL能有效矯正角膜不規則散光，故BCVA值有一定的差異。

Kmax、角膜不對稱指數與角膜膨隆形態變化在圓錐角膜診斷、分級及監測進展方面都有重要意義，也是衡量 CXL 有效與否的一個重要參數。本研究中術后的Kmax較術前明顯下降，與多數學者的結果相似[13-14]。Kmax 的下降與角膜纖維板層和基質層重新排列有關，交聯后基質壓縮，導致角膜曲率降低。但本研究中發現術后K1、K2、平均K值與術前比較，差異均無統計學意義。這結果與部分學者的研究結果有差異，如張惜雪[15]研究發現角膜前表面陡軸、平軸曲率雖在術后1mo出現一過性增高，但在術后6mo時，兩者均下降至與術前無明顯差異；溫州醫科大學附屬眼視光屈光手術中心的研究統計示，術后1a時角膜前表面陡軸曲率與平軸曲率均明顯減少[16]。結合本研究的Kmax結果，考慮原因如下：雖然都是快速角膜膠原交聯術，但在各項研究中使用的紫外線照射方式、強度、時間、總能量均存在一定的不同，術后的治療也存在差異，如RGPCL的使用等，這些均可能造成結果存在一定的差異。另外，本研究中的K1、K2、平均K值所測的值為瞳孔直徑約3mm范圍內，部分患者的術前角膜曲率最高點并沒有落在瞳孔直徑3mm范圍內，可能導致K1、K2與Kmax變化不一致的現象。垂直向的不對稱指數SI代表著在中心縱軸的上下兩個直徑為3mm圓形區域內，切向曲率平均值的差異，這兩個圓的圓心坐標分別為(0，+1.5mm)、(0,-1.5mm)，SIf表示前表面垂直向的不對稱指數，正值代表了下半球區域較陡峭。本研究中術后SIf、SIb均低于術前，尤其SIf具有顯著差異，說明了術后角膜形態變得規則。BCV是一個評價角膜膨隆狀態的指標，在圓錐角膜中，BCV增大。本研究中發現術后無論是BCVf還是BCVb均較術前顯著降低，說明了角膜膨隆狀態得到了改善。圓錐角膜的KVf明顯高于正常人，本研究中術后的KVf明顯較術前降低。以上指標均反映了術后角膜的形態規則化。另外，在角膜交聯手術中核黃素浸泡和UVA 照射過程中的角膜脫水、術后纖維間距減小引起的角膜膠原凝聚、角膜細胞凋亡以及黏多糖成分的改變均可能導致角膜厚度減小[17]，但本研究中術后3a與術前對比，角膜最薄點厚度無明顯變化。說明快速角膜膠原交聯聯合RGPCL能有效控制圓錐角膜進展。

傳統的角膜膠原交聯術紫外光照度為3.0mW/cm2，總能量5.4J/cm2，照射時間較長，部分患者無法耐受。本研究采用跨上皮快速角膜交聯，照射強度為45mW/cm2，脈沖模式，總能量7.2J/cm2，照射強度和總能量遠遠大于傳統方案中，但紫外光脈沖模式能夠使角膜在照射間歇期補充氧氣[18-19]。所有患者手術過程順利，無術中并發癥，術后1d均有輕微刺痛伴異物感，輕微畏光流淚，這與紫外線的刺激有關，但較傳統的CXL患者的舒適性明顯提高，手術時間顯著縮短；2例2眼患者術后1d摘繃帶鏡后角膜上皮小片脫失，重新戴繃帶鏡3d后上皮愈合，未出現上皮延遲愈合的情況；術后3a隨訪期間內所有患者均未出現晶狀體混濁，角膜內皮細胞計數較術前差異無統計學意義。因此，跨上皮快速角膜交聯術聯合RGPCL治療圓錐角膜是安全的。

綜上所述，本研究結果顯示，跨上皮快速角膜交聯術聯合術后配戴RGPCL治療圓錐角膜能有效且安全控制圓錐角膜進展，長期效果較穩定。另外，由于本研究的樣本觀察隨訪時間大于3a，與大多數研究[20]相比，隨訪時間較長，因而樣本量仍相對較少，更多的樣本量將進一步觀察以及隨訪。