柏艾膠囊對不同類型高血壓模型降壓作用的研究

趙榮華 王道涵 曲天歌 孫靜 包蕾 高英杰 崔曉蘭

摘要 目的：探討柏艾膠囊對自發性高血壓模型、卒中型自發性高血壓模型及腎動脈狹窄性高血壓模型大鼠血壓的影響。方法：將大鼠隨機分為正常血壓大鼠（wky）對照組/假手術組、模型對照組、卡托普利陽性藥對照組（5.4 mg/kg）、柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg），采用自動血壓記錄儀測量給藥前后大鼠尾動脈血壓。結果：柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低SHR模型大鼠的血壓值，與模型對照組比較，給藥2周后各給藥組血壓值降低，且差異有統計學意義（P<0.01），停藥4周后血壓值仍見不同程度降低，且差異有統計學意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中劑量給藥組（6.42 g/kg、3.24 g/kg）可不同程度降低SHRsp模型大鼠血壓值，與模型對照組比較，給藥1周后血壓值明顯降低，且差異有統計學意義（P<0.01），停藥4周后柏艾膠囊大劑量組（6.42 g/kg）血壓值仍顯著降低，且與模型對照組比較，差異有統計學意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中、小劑量組（6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg）均可不同程度降低腎動脈狹窄模型高血壓大鼠血壓值，與模型對照組比較，給藥1周后，各給藥組血壓值降低，且差異有統計學意義（P<0.01）。結論：柏艾膠囊具有降低原發性高血壓和腎性高血壓的作用。

關鍵詞 柏艾膠囊;自發性高血壓模型;卒中型自發性高血壓模型;腎動脈狹窄性高血壓模型;靶器官;不良反應;肝陽上亢型;肝腎陰虛

Study on the Antihypertensive Effect of Boai Capsule on Different Types of Hypertension Model

ZHAO Ronghua1，WANG Daohan2，QU Tiange3，SUN Jing1，BAO Lei1，GAO Yingjie1，CUI Xiaolan1

（1 Institute of Chinese Meteria Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078; 3 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To evaluate Boai Capsule on rat blood pressure effects of spontaneously hypertensive model，type of spontaneously hypertensive stroke model，and renal artery stenosis hypertensive model.Methods：Rats were randomly assigned into a wky group or sham-operation group，a model control group，a captopril positive medicine control group （5.4 mg/kg），a large dose，a medium dose and a low dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg）.Before and after dosing Bo-Ai Capsule，the rat tail artery blood pressure was measured by using automatic blood pressure recorder.Results：The large，medium，and low dose groups （6.42 g/kg，3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule can reduce the blood pressure value of SHR model rats to varying degrees.Compared with the model control group，after 2 weeks of administration，the blood pressure value of each administration group decreased，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value still decreased to varying degrees after stopping the drug for 4 weeks，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The large and medium dose administration group of Boai Capsule （6.42 g/kg，3.24 g/kg） can reduce the blood pressure value of SHRsp model rats to different degrees.Compared with the model control group，the blood pressure value was significantly reduced after 1 week of administration，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The blood pressure value of the large dose of Boai Capsule group （6.42 g/kg） was still significantly reduced after 4 weeks of discontinuation，and the difference was statistically significant compared with the model control group （P<0.01）.Compared with model group，the blood pressure of renal artery stenosis hypertensive model rats decreased significantly in large，medium and low dose groups （6.42 g/kg、3.24 g/kg，1.62 g/kg） of Boai Capsule after dosing one week and the difference was statistically significant （P<0.01）.Conclusion：Boai Capsule had effects of decreasing blood pressure of spontaneously hypertensive and renal artery stenosis hypertensive models.

Keywords Boai Capsule; Spontaneous hypertension model; Stroke medium spontaneous hypertension model; Renal artery stenosis hypertension model; Target organ; Toxic and side effects; Hyperactivity of liver yang; Deficiency of liver and kidney yin

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.010

柏艾膠囊源于傳統古方，具有滋陰涼血、瀉火平肝之功效，在多年的臨床應用中顯示，對陰虛陽亢、肝火亢盛型高血壓有顯著療效，前期實驗也研究了其對犬血流動力學的影響[1]，為進一步證實其治療高血壓的療效，我們又進行了進一步的動物實驗，以便為臨床應用提供實證依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 自發性高血壓模型大鼠（SHR），3個月齡，體質量（210±20）g，雌雄各半，購自上海第二醫科大學實驗動物科學部，合格證號：醫動字第02-23-6號;卒中型自發性高血壓模型大鼠（SHRsp），3個月齡，體質量（210±20）g，雌雄各半，購自中國醫學科學院北京阜外醫院;維斯塔爾（Wister）大鼠，體質量（230±10）g，購自中國醫學科學院實驗動物研究中心，合格證號SCXK11-00-0006。實驗條件：屏障環境，SPF級，恒溫，溫度24 ℃，恒濕，濕度55%，飼養，自由進水和食物。本實驗符合美國國立衛生研究院（NIH）及北京市實驗動物倫理委員會規定，并經過中國中醫科學院中藥研究所動物倫理委員會批準（倫理審批號：208Z019）。

1.1.2 藥物 柏艾膠囊，由中國中醫研究院中藥研究所劑型室提供;陽性對照藥卡托普利片（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：140201）。柏艾膠囊大、中、小劑量分別為6.42 g/kg、3.24 g/kg、1.62 g/kg（小劑量為臨床等效劑量，中劑量為其2倍量，大劑量為其4倍量），陽性對照藥卡托普利片（開博通片）按臨床等效劑量換算為5.4 mg/kg，小鼠按0.2 mL/10 g等容不等濃，灌胃給藥。

1.1.3 試劑與儀器 自動血壓記錄儀（愛安德公司，日本，型號：SP-01）;電子分析天平（Ohaus Corp.Brock公司，美國，型號：AR1140）;戊巴比妥鈉（國藥集團化學試劑有限公司，批號：20120306）;無水乙醇（北京化工廠，批號：20100426）;蒸餾水（屈臣氏，批號：GB/T10792）。

1.2 方法

1.2.1 對自發性高血壓大鼠（SHR）血壓模型的影響 取SHR大鼠50只，適應性喂養1周，正常進食、進水。采用尾動脈間接法檢測大鼠的基礎血壓，一周內按定時檢測3次，參照基礎血壓值將動物分為模型對照組、陽性藥對照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組，每組10只，同時設正常血壓大鼠（wky）對照組。柏艾膠囊及陽性藥組灌胃給予相應藥物，2次/d，2 mL/次，wky對照組和模型對照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經尾動脈檢測收縮壓，每周檢測1次并記錄。待血壓下降平穩后停藥，觀察停藥后不同給藥組及對照組間血壓變化的比較情況[2-3]。

1.2.2 對卒中型自發性高血壓大鼠（SHRsp）血壓模型的影響 取合格大鼠40只，適應性喂養1周，正常進食、進水。1周后尾動脈間接法檢測大鼠基礎血壓，一周內按定時檢測兩次，參照檢測的基礎血壓值將實驗動物分為模型對照組、陽性藥對照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組，每組8只。同時設wky對照組。柏艾膠囊及陽性藥組灌胃給予相應藥物，2次/d，2 mL/次，對照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經尾動脈檢測收縮壓，每周測量1次并記錄。待血壓下降平穩后停藥，觀察停藥后柏艾膠囊給藥組及對照組間血壓變化情況[4]。

1.2.3 對腎動脈狹窄性高血壓大鼠血壓模型的影響 取健康Wister大鼠，雌雄各半，手術前尾動脈測基礎血壓，確定在正常范圍后，戊巴比妥鈉按4 mg/100 g劑量腹腔注射麻醉，仰位固定，無均操作下腹部正中切口，分離左腎動脈，在近腎門端用內經為0.2 mm的自制動脈夾夾住腎動脈，造成腎動脈狹窄。然后關閉腹腔。術后第2周后開始測尾動脈血壓，1次/周，選擇血壓較基礎血壓上升40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上的大鼠用于實驗。將大鼠按血壓測量的均值分為假手術對照組、模型對照組、陽性藥對照組、柏艾膠囊大、中、小劑量組。柏艾膠囊及陽性藥組給藥2次/d，對照組在同等條件下給予等量蒸餾水。給藥1周后，經大鼠尾動脈監測血壓，每周測量并記錄1次[5-6]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，使用單因素方差分析，方差齊采用t檢驗，方差不齊使用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對自發性高血壓大鼠（SHR）血壓模型的影響? 模型對照組血壓明顯升高且呈現持續上升趨勢，與wky對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓明顯降低，且基本保持于穩定水平，從給藥第2周開始大鼠血壓與模型對照組比較差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01），停藥后第2周開始血壓有一定回升，但停藥4周后柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓與模型對照組比較仍明顯降低（P<0.01）。見表1，圖1。

2.2 對卒中型自發性高血壓大鼠（SHRsp）血壓模型的影響 模型對照組血壓明顯升高，與wky對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）;柏艾膠囊大、中劑量組的血壓值在給藥第1周時顯著降低，與模型對照組比較差異有統計學意義（P<0.01），停藥后大鼠血壓均有一定回升，但4周后柏艾膠囊大劑量組血壓與模型對照組比較仍明顯降低（P<0.01）。見表2，圖2。

2.3 對腎動脈狹窄性高血壓大鼠血壓模型的影響? 造模前，模型對照組血壓與假手術組血壓比較差異無統計學意義（P>0.05），造模后模型對照組血壓與假手術組血壓比較明顯升高（P<0.01），且模型對照組大鼠的血壓值有持續升高的趨勢;柏艾膠囊大、中、小劑量組血壓值明顯降低，且基本保持在穩定水平，給藥第1周開始，柏艾膠囊3個劑量組血壓值明顯降低，與模型對照組比較差異有統計學意義（P<0.01）。見表3，圖3。

3 討論

高血壓是由多基因遺傳與環境及多種危險因素相互作用而導致動脈血壓增高為主要臨床表現的一種疾病[7-10]。中醫學文獻沒有“高血壓”的名稱，但根據高血壓的臨床癥狀，應歸屬于中醫“眩暈”“頭痛”“肝風”“中風”等病證。本病的發生主要與陰虛陽亢，臟腑功能失調有關。病位主要在肝、腎兩臟，但亦與心肺脾相關。病因主要為風、火、痰、虛。由于各種原因導致腎陰不足、水不涵木，肝陽偏亢。正如上海中醫文獻館編輯的《中風專輯、館員心得》所載：“關于本病的病因診治，根據葉天士的理論，認為人事變化、年歲遞增，飲食不調，積勞過甚，房事失節等等，都能促使體內陽氣大變、精血耗衰，導致水不涵木，木失滋榮，則肝陽偏亢、肝陰不足。而肝為藏血之臟，陰不足則血燥、化火化風、風火相煽、熬液成痰、阻塞絡道，蒙蔽清竅，于是頭目眩暈、率然跌仆……”。形象的描述了高血壓的發生發展過程。陰虛貫穿于疾病的始終，但有輕重緩急之不同。初中期，陰虛不甚，主要以陽亢癥候為主。陰虛陽亢是高血壓常見的基本證型（此時多無靶器官的損害）。隨著病情的發展變化及病程的遷延，陰虛日重、陽氣相對更旺，反過來又耗傷陰液，最終而致陰陽兩虛。同時兼可見痰濕瘀火諸證。

高血壓的中醫分型分為肝陽上亢型、肝腎陰虛型、陰陽兩虛型、陰虛陽亢型和風痰兼夾型5類，多由環境、情緒、年齡、生活習慣、藥物影響或其他疾病誘發等綜合因素影響而發病[11-15]，若長期得不到規范治療易誘發多種心腦血管疾病[16]?；颊唛L時間服用西藥易引起肝腎功能損傷[17-18]，若配合或間接服用中藥治療則可在一定程度上緩解其潛在的風險。

柏艾膠囊作為中醫復方，具有一定的舒張血管作用，中醫理論認為其具有滋陰涼血、瀉火平肝之功效，在多年的臨床應用中顯示，對陰虛陽亢、肝火亢盛型高血壓有顯著療效。本實驗發現，柏艾膠囊對原發性、繼發性高血壓模型大鼠均有明顯地降壓作用，且作用時間可維持到停藥后4周以上，因此我們可認為柏艾膠囊是一種較好的中藥降血壓藥，具有較好的開發應用價值，對于其降壓的藥理機制還有待進一步研究。

本實驗發現，中藥復方柏艾膠囊可顯著降低3種不同類型高血壓動物模型的血壓值，研究發現其降壓時間穩定且維持時間較長，具有價廉、不良反應小、對靶器官影響不大等優點，降低長期使用帶來的健康危害，一定程度上為高血壓的治療提供新的治療方案，值得臨床進一步開發研究。

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（2019-09-19收稿 責任編輯：王明）