生物等效性試驗不良事件淺析

湖南省郴州市第一人民醫院Ⅰ期臨床研究室（423000）陳元璐 謝朋飛 崔宏娣 龍輝 李雪芳 趙永剛 張永東

湖南省郴州市第一人民醫院北院（423000）肖能

生物等效性（Bioequivalency，BE）試驗是臨床試驗[1]的一種，通常為非治療目的[2]，受試者的選擇一般要求為健康成年人；當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩定[3]。不良事件（Adverse Events，AE），指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系[1]。本文研究某三甲醫院I期臨床研究室近年開展的生物等效性試驗，分析不良事件的發生、發展、轉歸、與試驗藥物相關性等情況，旨在了解BE試驗的不良事件，分析發生的原因，總結處理的經驗，做出有效的調整，合理地減少今后BE試驗的不良事件發生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 某三甲醫院2018年4月～2020年4月已經完成的生物等效性試驗資料。試驗藥物劑型包括普通片、緩釋片、控釋片、干混懸劑、皮下注射劑、靜脈滴注劑型等，試驗藥物治療目標包括抗高血壓、抗感染抗病毒、抗癲癇等。

1.2 納入標準 試驗方案中有明確的安全性評價指標及判定標準；具有完整、準確的不良事件信息記錄的試驗資料。方案中明確規定采用常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.3或者CTCAE5.0[4]標準評價安全性，觀察所有受試者在臨床研究期間發生的任何異常，包括臨床癥狀及生命體征異常、實驗室檢查中出現的異常，記錄其臨床表現特征、嚴重程度、發生時間、結束時間、處理措施及轉歸，并判定其與研究藥物之間的相關性。

1.3 判定標準 依據CTCAE4.3、CTCAE5.0標準判斷不良事件嚴重程度。嚴重程度分為：1級：輕度；無癥狀或較輕癥狀，只在臨床或實驗室診斷中有表現，無需醫療干預。2級：中度；輕微局部癥狀，或僅需進行非侵入性醫療干預；對日常生活稍有影響。3級：嚴重；但不會危及生命，受試者需住院治療或延長住院時間；致殘；影響日常生活能力。4級：危及生命；需緊急醫療干預。5級：死亡。藥物與不良事件的關系被判斷為：肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。將肯定有關、很可能有關、可能有關均列為藥物不良反應。

1.4 分析方法 對不良事件進行分類統計，所有數據采用EXCEL、GraphPad Prism分析。

2 結果

2.1 基本情況 本研究納入生物等效性試驗33項，共入組1218例受試者；納入研究不良事件共計422例次，不良事件發生率為34.65%，不良事件信息均記錄完整。其中男性為252例次（59.72%），女性為170例次（40.28%）；嚴重程度為輕度412例次（97.63%），中度9例次（2.13%），嚴重1例次（0.24%）；其中與藥物的關系為“可能有關”195例次（46.21%），“可能無關”為191例次（45.26%），“肯定無關”為36例次（8.53%），無“肯定有關”、“很可能有關”；轉歸情況：恢復309例次（73.22%），穩定1例次（0.24%），改善5例次（1.18%），失訪107例次（25.36%）。

2.2 與藥物相關性情況 與藥物的關系為“可能有關”的不良事件中，實驗室檢查結果異常有臨床意義為123例次（63.08%），生命體征異常有臨床意義為6例次（3.08%），心電圖檢查結果異常有臨床意義為22例次（11.28%），其他情況為44例次（22.56%）；與藥物的關系為“可能無關”的不良事件中，實驗室檢查結果異常有臨床意義為99例次（51.83%），生命體征異常有臨床意義為37例次（19.37%），心電圖檢查結果異常有臨床意義為17例次（8.90%），其他情況為38例次（19.90%）；與藥物的關系為“肯定無關”的不良事件中，生命體征異常有臨床意義為16例次（44.44%），其他情況為20例次（55.56%）。

在與藥物的關系為“可能有關”、“可能無關”的AE中，主要為實驗室檢查結果異常有臨床意義，其中高甘油三脂占比最大，其他還有高尿酸血癥、尿白細胞升高等，這些AE基本未采取治療措施而自行恢復；心電圖檢查結果異常者也占AE的一部分，其中包括竇性心動過緩、房性早搏伴室內差傳、心電圖T波異常等，全部為輕度，且這些受試者未采取措施而自行恢復或者失訪；生命體征相關的AE最為常見的為低血壓，另有高血壓、脈搏快等，這些AE均為輕度且未采取措施而自行恢復。

與藥物的關系為“肯定無關”的AE較之“可能有關”、“可能無關”少，其中有生命體征及其他情況。生命體征AE均為給藥前發生，其他情況多數為挫傷，另有眼角膜異物、上呼吸道感染等。

2.3 與藥物的關系為“可能有關”、“可能無關”、“肯定無關”的不良事件中受試者年齡分布無顯著差別（P＞0.05），情況如附圖1。

附圖1 受試者年齡分布

2.4 與藥物的關系為“可能有關”的不良事件中，其中男性125例次（64.1%），女性70例次（35.9%）；與藥物的關系為“可能無關”的不良事件中，其中男性101例次（52.9%），女性90例次（47.1%）；與藥物的關系為“肯定無關”的不良事件中，其中男性26例次（72.2%），女性10例次（27.8%）。經統計顯示，“可能有關”中男女性別比例與“肯定無關”中男女比例無明顯差異（P＞0.05）;“可能無關”組中男女性別比例與“可能有關”、“肯定無關”有明顯差異（P＜0.05）。情況如附圖2。

附圖2 男女性別比例差異

3 討論

生物等效性試驗是評估仿制藥安全性的重要方法。本研究顯示，BE試驗不良事件幾乎均為輕度，但是也存在少數中度、嚴重不良事件；AE發生率已達30%以上，考慮到BE試驗受試者數量多，發生AE的數量多，因此研究BE試驗的不良事件成為一個必要的課題。

3.1 本研究不良事件概況分析

3.1.1 納入研究的BE試驗大部分為2周期、交叉試驗，未重復接受同一藥物；在3周期、4周期部分重復、完全重復的試驗中也未出現再次接觸藥物后出現同樣的不良事件，且BE試驗皆為單次給藥，無法判斷多次給藥時停藥或減量后AE是否減輕或消失，故本研究中無“肯定有關”及“很可能有關”的AE。試驗方案規定“將肯定有關、很可能有關、可能有關均列為藥物不良反應”，以此為依據，本研究“藥物不良反應”占AE的46.21%，為BE試驗的主要不良事件。

3.1.2 本研究中，輕度AE占絕大多數（97.63%）；另外中度AE 9例，其中“肯定無關”1例，可能無關3例，“可能有關”5例；嚴重AE 1例，與藥物關系為“肯定無關”。由此可見BE試驗中發生的與藥物相關性強的AE中“輕度”占主要地位。

3.1.3 考慮到男性、女性受試者在BE試驗中暴露在同等的藥物劑量下，女性受試者平均體重偏低[5]，是否會因此發生更多的AE，研究者對此疑問作了比較。經研究發現與藥物“可能有關”的AE與“肯定無關”的AE男性、女性比例無顯著差異（P＞0.05），由此推論，在生物等效性試驗中，男性、女性發生AE的風險無明顯差別。

3.2 不良事件發生原因及風險要素構成情況分析

3.2.1 與試驗藥物有關的AE由藥物本身的藥理作用、藥物中含有的雜質或其制劑中的輔料等造成，即使試驗方案設計科學、臨床操作規范、儀器設備精良也無法避免。在研究中發現，莫西沙星片試驗中與藥物“可能有關”的22例次AE，其中心電圖異常且有臨床意義的AE為9例次，占比40.91%。本研究“可能有關”的AE共195例次，其中心電圖異常且有臨床意義者22例次，占比11.28%。莫西沙星片試驗中心電圖AE占比明顯高于比整體心電圖AE占比（P＜0.05）。

3.2.2 環境因素[6]實驗室檢查異常為本研究室主要AE（52.61%），其中占比最大的是高甘油三脂血癥（69例次，16.35%）。研究者認為這些AE是由于標準餐給予油脂類食物偏多，且受試者在研究中心住院期間運動少、休息多造成的。在本研究中與藥物“肯定無關”的AE中有2例“上呼吸道感染”，其中1例為試驗期間天氣轉冷時發生，1例為出組后發生；此外有10例挫傷、跌倒的AE，對于這兩類AE，需要加強對受試者宣教，針對性地提醒受試者添衣保暖、提供暖氣等，為洗漱間等有水的地方鋪裝防滑墊，出組時為受試者發放“注意事項提示卡”，提醒受試者出院后注意安全，防止意外發生。

3.2.3 受試者心理、生理因素 受試者群體文化、習慣、心理承受能力差異較大，因此對于生物等效性試驗的封閉式管理的接受程度不同。本研究中包含兩例暈厥的受試者，其中一例為試驗采集給藥前血樣時，另外一例為凌晨1點采血時，這兩例AE發生時都無工作人員操作過失，故考慮為受試者本身心理緊張或者時深夜采血受試者無法適應有關。

3.2.4 研究者操作的規范性 本研究中無因研究者操作不規范而導致的不良事件，但是研究者的操作與受試者的安全息息相關，例如，采血后對留置針沖洗不得當或者留置針埋置時間過長導致采血部位感染等。

3.3 風險管理

3.3.1 研究方案設計 方案設計時應多方位考慮受試者的安全適應性，調研國內外數據資料，科學的設計采血點，盡量避免深夜采血。在研究藥物的藥代動力學特征需要夜間采血時，應采取床旁采血的方式，盡可能地保證受試者的正常休息，減少受試者夜間走動造成暈厥，磕碰外傷、滑倒等。對于每周期采血點較多的試驗，通過方法學考察確定最低采血量，盡量將采血量降到最低，并適當延長清洗期[2]，緩解密集采血對受試者造成的傷害。

3.3.2 倫理委員會對試驗方案、知情同意書等文件的審核 倫理委員會的職責是對研究項目的科學性、倫理合理性進行審查，包括初始審查、跟蹤審查和復審等，旨在保護受試者的尊嚴、安全和合法權益。2020版《藥物臨床試驗質量管理規范》進一步強調了倫理委員會及知情同意書在受試者保障中的地位，因此倫理委員會人員的組成是否合理，委員是否有充足的時間、審查能力審核研究資料，以及倫理委員會管理制度、標準操作規程（SOP）制定是否適用都將影響該研究機構倫理委員會對受試者提供保障的能力[7]。

3.3.3 研究者的風險對抗能力 研究中心建立專門的搶救室，配備呼吸機，除顫儀，搶救藥品，氧氣通道等，以應對突發情況，實現就地對受試者進行第一時間救治。打通研究中心與ICU轉診的綠色通道，實現緊急情況下能將受試者快速轉移至ICU搶救。建立完善的應急預案[8]，加強學習，定期演練。提高研究醫生、研究護士及其他工作人員的緊急情況處理能力。建立相應標準操作規程（SOP）規范試驗操作，并要求研究者均能按照標準操作規程（SOP）進行試驗操作，定期培訓考核過關，避免研究者操作不當導致的受試者傷害。針對試驗藥物的特性，例如降血糖藥、降血壓藥，實施更為密切的受試者觀察，提前對不良事件進行預判[9]。加強試驗藥物管理，完善藥物管理SOP并嚴格執行，發放藥物時仔細檢查藥物包裝、藥物性狀等，避免因藥物保管不當造成藥物變質或者藥物管理員疏忽導致過期藥物誤發的情況。

3.3.4 受試者管理 由藥物固有性質引發的AE無法絕對避免，但其他原因引起的AE可以采取適當的方法降低其發生的概率。本研究中心在出現部分受試者出組檢查中甘油三酯偏高的情況后，立即調整了受試者住院期間標準餐餐譜，減少標準餐中油脂類食物，并督促受試者在住院期間適當走動，減少臥床，經調整后出組檢查中高甘油三酯血癥明顯降低。另外考慮洗手間濕滑，因此為每一個洗手間鋪置防滑墊，防止受試者滑倒等。對于莫西沙星等具有明確的重要臟器不良事件的藥物，需要研究者著重關注這些重要臟器的功能變化。為防止受試者隱瞞病情或者服藥情況，需在入住前做好排查，一是通過研究醫生問詢，二是通過院內查詢系統查詢就診和購藥的信息，排除受試者合并用藥或者耽誤診療的風險，保障受試者安全。加強受試者管理的方法一直都是研究者不斷探尋的主題，由研究中心制定受試者管理制度，規范受試者管理的具體實施方法，在試驗實踐中總結經驗，積極做出調整。