運動療法治療類風濕性關節炎的Meta分析

凌夢鈺，楊一卓，葉超群

類風濕性關節炎是一種慢性、以炎性滑膜炎為主要病理變化的自身免疫性疾病，在中國RA的患病率為32‰～38‰[1]，好發于中年女性，主要累及手、足等小關節，呈多關節、對稱性、侵襲性的特點。其發病時表現為晨僵、關節腫脹、疼痛等。若不及時處理，會導致不可逆性關節障礙并可能致殘[2]。臨床上對于RA的治療主要包括藥物治療、物理治療以及外科手術治療。目前，RA的治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NASIDs)、改善病情抗風濕藥(Disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)、糖皮質激素(Glucocorticoid,GCs)、生物制劑以及靶向小分子藥物五大類。盡管藥物治療可在很大程度上緩解了RA的癥狀，減輕炎癥反應，但由于傳統藥物治療周期長，不良反應大，患者難以忍受[3]，且藥物治療無法改善患者關節功能等問題，RA仍會影響患者的生活質量。美國風濕病學會2002版類風濕性關節炎治療指南指出“可以指導患者進行不加重疲勞和關節癥狀的適度運動[4]”，國外已有大量臨床研究證實運動療法對RA是安全有效的，但國內尚未見客觀、系統的分析研究，運動療法對RA患者疾病活動、功能等方面的結果仍不清楚。因此，我們對國內外發表文獻進行系統的檢索及分析，以確定運動療法能否有效改善RA。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以中文檢索詞“類風濕性關節炎”、“運動療法”、“康復治療”、“物理治療”、“有氧訓練”、“抗阻訓練”、“隨機對照”和“臨床試驗”等，檢索中文數據庫“中國知網(CNKI)”、“萬方數據庫”、“維普數據庫(VIP)”、“中國生物醫學文獻數據庫(CBM)”。以英文檢索詞“Arthritis,Rheumatoid”、“Rheumatoid Arthritis”、“Exercise”、“Physical Activity”、“Physical Exercise”、“Aerobic Exercise”、“Training,Exercise”、“Physical therapy”、“Rehabilitation”、“randomized”等，檢索外文數據庫PubMed、Cochrane、Embase數據庫，以Pubmed 為例，檢索式為(Arthritis,Rheumatoid[Title/Abstract])OR (Rheumatoid arthritis[Title/Abstract])AND ("Physical Therapy Modalities"[Mesh])OR (RehabilitationPhysical Therapy Modalities[Title/Abstract])or Physical therapy[Title/Abstract])and ("Exercise"[Mesh])or (Exercise[Title/Abstract])or Physical Activit*[Title/Abstract])or Training*[Title/Abstract])or Nondrug therapy[Title/Abstract])。計算機檢索結合手工檢索相關文獻、專業資料，檢索年限均從2010年1月至2020年2月，文獻檢索語種限定為中、英文，初步篩選與運動療法治療RA相關的臨床試驗。ClinicalTrials.gov網站也被搜索以發現尚未發表的臨床研究。

1.2 納入與排除標準 ①研究類型：隨機對照的臨床試驗；②研究對象：診斷符合中華醫學會風濕病學分會2010版類風濕關節炎診斷及治療指南中的RA診斷標準，或美國風濕病學會1987年/歐洲風濕病聯盟2017年提出的標準的RA患者；③干預措施：試驗組使用運動療法(包括有氧、抗阻運動或綜合運動方法)，對照組不使用運動療法；④療效評價指標：關節癥狀：關節壓痛計數(Tender joint count,TJC)、關節腫脹計數(Swollen joint count,SJC)和晨僵時間；疾病活動度綜合評估：血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、28個關節疾病活動度評分(Disease activity score,DAS28)；雙手平均握力；健康狀況：健康評估問卷(Health assessment questionnaire,HAQ)、患者總體評估(Patients’ general assessment,PGA)。⑤排除標準：非RCT研究、綜述、回顧性研究；術后康復；患者年齡<18歲，或>80歲；以中文或英文以外的語言撰寫的文章；合并其他風濕病(如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)。

1.3 文獻篩選及質量評價 由兩位研究者共同制定檢索文獻的策略，獨立進行文獻收集、閱讀文獻題目及摘要，進行篩選，然后對篩選出的文獻進行全文閱讀，最終確定符合納入標準的文獻。使用Cochrane風險偏倚評估表對納入的文獻資料進行系統質量評價，如意見不一致，通過討論解決。評價內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其它偏倚來源。

1.4 資料提取 兩位研究者獨立對納入的文獻進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對。提取內容包括：文獻的一般資料(如作者、樣本量、患者的年齡、病程、干預時間、頻率、干預方式)，以及相關療效評價指標等。

1.5 統計學方法 使用Review Manager 5.2軟件進行統計學分析，用平均值和標準差的來記錄提取的數據。對納入文獻進行異質性檢驗，如果I2>50%，則判定存在較大異質性，根據其來源做亞組分析或敏感性分析,分析異質性來源，并采用隨機效應模型進行合并分析；如果I2≦50%，則判定存在較小的異質性，采用固定效應模型進行合并分析，對異質性過大或無法合并的指標采用描述性分析。區間估算采用 95%可信區間(95% CI)，當P<0.05時認為差異有統計學意義。SMD在0.2～0.5之間表示影響較小，在0.5～0.8之間表示有中等影響，>0.8表示影響較大[5]。用森林圖展示Meta分析結果，用漏斗圖評估發表偏倚的可能性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得1125篇文獻，其中中文數據庫523篇(知網161篇、萬方197篇、維普61篇、CBM數據庫104篇)、外文數據庫763篇(Pubmed446篇、Cochrane201篇、Embase116篇)。根據納入排除標準，通過閱讀標題，初篩獲得中文文獻59篇、英文文獻160篇。排除重復文獻,閱讀摘要，再次篩選出58篇。進一步閱讀全文，最終納入8篇[7-13]，其中一篇涉及兩種運動干預方式[11]，按兩組數據處理。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的方法學質量評價 使用Cochrane風險偏倚評估表進行質量評價，結果顯示；納入研究均為隨機對照研究，6篇提到隨機數字表或計算機產生隨機序列[7,10-13]，2篇提及分配隱藏(使用不透明信封)[7,10]，2篇提及評估盲法[8,10]，由于干預方法無法隱藏，故均無單盲或雙盲。納入文獻總體質量較高，產生方法學偏倚風險較低，見圖2，3。

圖2 方法學質量評價：綜述作者對每個包含研究的方法學質量的判斷

圖3 偏倚風險評價結果圖

2.3 分析結果

2.3.1 療效分析 從納入文獻中提取數據顯示干預方法均為運動療法，干預時間大部分為3周[10,12-13]，其余為4[10]、5[7]、6和12周[6，8]。運動療法主要涉及有氧運動和抗阻練習[6-13]。①關節癥狀(TJC、SJC和晨僵)：共4篇文獻提供了運動干預后患者TJC、SJC評分，Meta分析結果顯示，TJC比較2組之間差異無統計學意義[WMD=-0.79,95%CI(-1.72，0.14)，I2=76%，P=0.10]；SJC比較2組之間差異有統計學意義[WMD=-0.74,95%CI(-1.02，-0.47)，I2=25%，P<0.00001]。共3篇文獻提供了運動干預后患者的晨僵時間數據，干預組晨僵時間明顯縮短，差異有統計學意義[SMD=-0.54，95%CI(-0.92，-0.16)，I2=51%，P<0.0001]。見圖4。②疾病活動度綜合評估(ESR、DAS28)：共4篇文獻提供了運動干預后RA患者血沉的數據，Meta分析結果顯示活動組較對照組改善更明顯，差異有統計學意義[SMD=-0.26，95%CI(-0.50，-0.01)，I2=0%，P=0.04]。共6項研究報告了DAS28的改善情況，結果顯示運動干預對RA患者疾病活動情況有積極影響[WMD=-0.45,95%CI(-0.81，-0.09)，I2=67%，P=0.02]。說明運動療法能有效改善RA患者的疾病活動度，對緩解疾病進展有積極影響。見圖5。③雙手平均握力：共4篇研究提供了運動干預后RA患者雙手平均握力的數據，Meta分析結果顯示，與對照組相比，經過運動干預，RA患者的雙手平均握力明顯改善，差異有統計學意義[SMD=0.38，95%CI(0.15，0.61)，I2=0%，P=0.001]，說明運動干預能有效改善RA患者的手部功能。見圖6。④生活質量(HAQ、PGA)：共6篇文獻提供運動干預后患者HAQ評分，結果顯示，干預組較對照組更能改善HAQ評分[SMD=-0.51，95%CI(-0.72，-0.30)，I2=18%,P<0.0001]；共3篇文獻提供運動干預后PGA評分，與對照組相比，運動組PGA評分明顯降低[SMD=-2.43，95%CI(-1.19，-0.33)，I2=53%，P=0.0006]。見圖7。結果表明，運動結合藥物治療能更有效改善RA患者的生活質量。

圖4 運動療法對RA患者關節癥狀比較的Meta分析

圖5 運動療法對RA患者疾病活動度比較的Meta分析

圖6 運動療法對RA患者雙手平均握力比較的Meta分析

圖7 運動療法對RA患者生活質量比較的Meta分析

2.3.2 偏倚評估 DAS28是評估RA疾病活動的綜合指標，包括SJC和實驗室指標及患者的一般健康狀況[1]。采用漏斗圖分析運動干預后DAS28的結果是否存在偏倚，漏斗圖結果顯示散點大致呈對稱分布，且多位于頂端，故偏倚風險較小。見圖8。

圖8 納入研究的DAS28漏斗圖

3 討論

我們通過對相關RCT研究的Meta分析發現，結合運動干預，試驗組患者的SJC、晨僵時間、疾病活動、雙手握力、HAQ及PGA評分均優于對照組，說明運動有助于控制RA病情、減輕患者癥狀、改善功能和生活質量；為其臨床應用提供了循證醫學證據。

3.1 運動療法治療類風濕關節炎的有效性 我們依據文獻的結局評價指標選取TJC和SJC、晨僵時間、DAS28、雙手平均握力、PGA和HAQ作為療效評價指標。其中，TJC和SJC反應了RA患者關節疼痛和腫脹的嚴重程度，評分越高，說明關節癥狀越嚴重；晨僵是RA非常突出的癥狀，晨僵時間的長短與RA病情的活動程度呈正相關；ESR是反映疾病活動性的指標，ESR越高說明疾病活動性越強。DAS28客觀評價RA活動性的綜合性指標，是對疾病改善情況的評估，若DAS28>1.2說明治療反應良好；由于RA主要累及近端指間關節和掌指關節，故選取雙手平均握力來體現功能狀況，握力越高，說明手功能越好。關于下肢功能的測量相關研究及結果較少，故沒有納入該結果，未來需進一步研究。PGA和HAQ反映了疾病對健康狀況和日常生活的影響程度，得分越高，功能越差。本文通過對上述指標進行分析，闡明運動療法能進一步減輕癥狀、控制疾病活動、改善功能、提高生活質量，此結果與國外兩項關于運動療法治療RA的結果一致，一項關于有氧運動治療RA的Meta分析顯示：有氧運動可改善RA患者的生活質量，HAQ評分和疼痛評分，且運動對RA患者是安全的[5]。另一項RA患者進行抗阻運動療效的Meta分析結果顯示：阻力訓練顯著提高肌力、降低HAQ評分和血沉[14]。近年來，運動對風濕性疾病的治療作用受到廣泛的關注，現被認為是一種可以產生抗炎作用的主要刺激。運動可以通過潛在的不同機制以劑量依賴性的方式誘導炎癥反應的降低[15]。運動時局部產生的IGF-1和生長因子對肌肉收縮反應起著關鍵作用。運動的抗炎作用可能有助于降低血沉，改善關節腫脹和晨僵情況[14]。運動還可降低C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)濃度，CRP被視為監測慢性全身性炎癥和慢性疾病風險的指標，CRP的降低可能與RA病情改善有關[16]。本文9項研究采取的運動類型主要包括氧運動、抗阻運動和關節活動練習。根據美國運動指南建議[17]，有氧和阻力訓練可提高身體素質和健康,柔韌性練習可以改善和保持關節的運動范圍，綜合性運動可以改善或保持身體功能，減少老年人跌倒的風險。有氧和抗阻運動作為目前最主要的運動治療類型已廣泛應用于風濕類疾病的康復[18]，其中，有氧運動的主要作用是改善血液循環，增強代謝、提高心肺功能、調節情緒、改善內源性疼痛調節系統[19]。抗阻運動的主要作用是提高骨骼肌代謝、改善肌肉形態、增強肌力和肌耐力，改善活動能力。關于運動的類型、頻率、強度，高超等[20]對國內外RA相關的研究進行了總結分析：建議RA患者早期進行有規律的運動訓練，運動前應充分評估，制定運動計劃。有氧運動強度≥55%最大心率，而抗阻運動主張循序漸進，由30%最大負荷逐漸增至80%。運動頻率建議2～3次/周，如有不適應減少或停止活動。

3.2 運動療法治療類風濕關節炎的安全性 運動療法也存在一些問題，運動可能導致肌肉骨骼損傷和冠心病不良事件的發生，此次納入的研究中，有2項研究提到了不良事件[10]，該研究涉及水中運動33人，陸地運動33人及對照組34人，其中水上運動有3人發生不良事件(9.1%)，陸地運動14人發生不良事件(42.4%)，對照組33人發生不良事件(97.1%)。最主要的不良事件是疼痛或關節腫脹引起不適(陸地組8人，對照組21人)，最嚴重的不良事件是腦血管意外(1人)及死亡(1人)，但均為非運動時間發生。總體評估不良事件發生率，差異有統計學意義，因此運動可降低不良事件發生率。另一些研究發現，增加體力活動或進行不同類型的運動，即使是高強度運動，對RA患者來說也是安全的，沒有研究報告有任何不良影響；相反，RA患者中久坐的生活方式會進一步增加未來發展心血管疾病的風險[15]。雖然運動產生積極作用的同時，也會帶來跌倒和骨折的可能，尤其是中老年人，但神經肌肉功能改善也會降低跌倒和骨折的風險，對大多數人來說，鍛煉的好處遠遠大于風險。熱身、降溫、柔韌性運動以及運動量和強度的逐漸增加可降低運動期間發生心血管疾病和肌肉骨骼損傷的風險[17]，建議RA患者在專業人員指導下進行運動[14]。

3.3 局限性 本次Meta分析僅納入RCTs以獲得更高的有效性，然而，鑒于某些局限性，對本次Meta分析結果的解釋仍需謹慎：①納入研究數量較少，9項研究共納入547例患者，雖然經過敏感性分析，得出本次研究結果較穩定，但本治療方法的應用難免會受到一定的限制；②部分研究沒有詳述隨機方法，或未對隨機分配方案進行隱藏；③納入研究的運動方法、強度、持續時間、療程均不一致；④存在發表偏倚；⑤由于沒有一致的定義，不良事件可能沒有徹底的報道[14]。

綜上所述，對于RA盡管我國醫生臨床上主要采用藥物治療，并不常推薦RA患者進行有氧或抗阻運動，但本次Meta分析結果表明，與對照組相比，運動療法主要作為輔助手段，與藥物等配合使用治療類風濕關節炎可以更快達到療效，改善患者的功能狀況和殘疾，緩解疾病進展，具有可長期使用、副作用少的優點，是安全有效的。因此，運動療法可以成為治療類風濕關節炎的一種臨床治療選擇。但由于本系統評價受納入研究樣本數量較少以及各種偏倚風險影響，對運動療法的臨床療效仍需進一步開展嚴格設計的高質量RCT，運動的類型、最佳頻率、強度等也需要進一步的試驗確認。同時需要更長時間的隨訪，以進一步明確運動療法治療類風濕關節炎的長期影響。