增生性瘢痕的藥物治療進(jìn)展

肖芳玲 譚軍

[摘要]增生性瘢痕的治療一直以來(lái)都是整形外科的難點(diǎn)及重點(diǎn)，其治療手段多種多樣，因人而異。藥物治療一直都是其主要治療手段之一，皮質(zhì)類固醇激素尤其是曲安奈德為臨床上運(yùn)用最多的治療瘢痕的藥物，但越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道曲安奈德存在毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素沉著等副作用。人們開(kāi)始尋找其他治療瘢痕的藥物，希望提高療效和減少副作用，如：5-氟尿嘧啶、平陽(yáng)霉素、A型肉毒毒素、鈣通道阻滯劑及細(xì)胞因子相關(guān)藥物等，它們?cè)絹?lái)越受到臨床關(guān)注并被運(yùn)用于臨床中。不同的藥物其治療機(jī)制不同，使用方法也不盡相同，本文主要介紹近年來(lái)國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)的治療增生性瘢痕的藥物及其相關(guān)機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;藥物;曲安奈德;氟尿嘧啶;平陽(yáng)霉素

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）04-0181-03

Advances in Drug Treatment For Hypertrophic Scar

XIAO Fang-ling1，2 ， TAN Jun2

（1.The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University & the Peoples Hospital of Hunan Province， Changsha 410005，Hunan，China;

2.Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the Peoples Hospital of Hunan Province，Changsha 410005，Hunan，China）

Abstract：The treatment for? hypertrophic scar has always been a difficult and key point in plastic surgery， and its treatment methods are varied and vary from person to person. Drug therapy has always been one of the main treatment methods， Corticosteroid hormones， especially triamcinolone acetonide， are the most widely used drugs in the clinical treatment of scar. However， more and more literatures have reported that triamcinolone acetonide has side effects such as telangiectasis and chromaticity. People begin to search for other drugs to treat scar， hoping to improve the efficacy and reduce side effects.such as 5-fluorouracil， pingyangmycin， botulinum toxin type A， calcium channel blockers，cytokine related drugs， etc.which have attracted more and more clinical attention and be used in the clinic.Different drugs have different therapeutic mechanisms and use methods. This paper mainly introduces the common treatment drugs and the related mechanisms of hypertrophic scar at home and abroad in recent years.

Key words： hypertrophic scar;drug;triamcinolone acetonide 5-fluorouracil;pingyangmycin

增生性瘢痕（Hypertrophic Scar，HS）是機(jī)體皮膚受損達(dá)真皮深層及以下時(shí)形成的纖維愈合，屬于機(jī)體受傷后創(chuàng)面異常修復(fù)的結(jié)果。一直以來(lái)，增生性瘢痕的治療都是整形外科的難點(diǎn)及重點(diǎn)，臨床上治療增生性瘢痕的方法有很多，主要分為手術(shù)與非手術(shù)方法，其中非手術(shù)方法包括藥物注射、壓迫療法、冷凍療法、放射治療及激光治療等。藥物治療一直以來(lái)都是增生性瘢痕的主要治療手段之一。常用的增生性瘢痕治療藥物有：皮質(zhì)類固醇激素、5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）、平陽(yáng)霉素、A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTA）、鈣通道阻滯劑及細(xì)胞因子相關(guān)藥物等，本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外常用的治療增生性瘢痕的相關(guān)藥物及其治療機(jī)制做一簡(jiǎn)要綜述。

1? 激素類藥物

皮質(zhì)類固醇激素目前仍是臨床上增生性瘢痕的主要治療藥物之一，其治療機(jī)制[1-3]主要是：①通過(guò)下調(diào)TGF-β，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）等細(xì)胞因子的表達(dá)，上調(diào)b-FGF的表達(dá)，抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路的過(guò)度激活及炎癥因子的過(guò)度釋放，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖及合成，減少膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)的合成及沉積，促進(jìn)機(jī)體瘢痕內(nèi)膠原合成和降解的平衡;②抑制瘢痕內(nèi)血管生成。臨床上其主要是通過(guò)瘢痕內(nèi)局部注射來(lái)抑制瘢痕增生，軟化瘢痕，緩解瘙癢疼痛等癥狀，2013年，Waibel[4]首次報(bào)道了點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素導(dǎo)入治療15例增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)激光聯(lián)合藥物導(dǎo)入亦能顯著改善瘢痕的質(zhì)地，減小瘢痕厚度，Waibel認(rèn)為點(diǎn)陣激光在瘢痕內(nèi)造成微小均勻的矩陣狀分布的通道，損傷可控，藥物能均勻到達(dá)瘢痕內(nèi)部，同時(shí)該方法能減輕藥物注射的強(qiáng)烈疼痛感，提高患者治療滿意度。但點(diǎn)陣CO2激光的最大穿透深度只有4mm，臨床上的大部分瘢痕超過(guò)了此厚度，因此，該方法有一定局限性，注射雖然疼痛，但是能到達(dá)瘢痕更深處，效果會(huì)更佳。激素常見(jiàn)的副作用[5]為毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著及局部皮膚萎縮或壞死等。

2? 抗腫瘤藥物

臨床上治療增生性瘢痕的抗腫瘤藥物主要有5-FU、平陽(yáng)霉素等。這些藥物可通過(guò)干擾細(xì)胞分裂周期的不同階段來(lái)抑制細(xì)胞的增殖或合成功能，從而達(dá)到抑制瘢痕增生的目的。

2.1 5-FU：5-FU[6]是一種含氟嘧啶類似物，在癌癥治療領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。其能干擾癌細(xì)胞的復(fù)制增殖，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，主要機(jī)制為[7]：5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?5-FU脫氧核苷酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧胸苷酸合成酶，使脫氧胸苷合成減少，導(dǎo)致DNA合成受阻，此外，5-FU在體內(nèi)還可轉(zhuǎn)化為5-FU核苷，后者以偽代謝物的形式滲入RNA，干擾RNA的生理功能，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。1999年，F(xiàn)itzpatrick[8]首次報(bào)道皮內(nèi)注射5-FU治療炎癥性增生性瘢痕，結(jié)果表明5-FU能安全有效地治療增生性瘢痕。Bulstrode[9]等通過(guò)放射標(biāo)記的脯氨酸檢測(cè)總膠原，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TGF-β1等方法發(fā)現(xiàn)5-FU可以選擇性抑制膠原合成，推測(cè)可能是下調(diào)TGF-β1基因的表達(dá)，減少成纖維細(xì)胞的表達(dá)，從而減少膠原尤其是I、Ⅲ型膠原的合成。Abeer等[10]通過(guò)剝脫性鉺激光聯(lián)合5-FU治療24例增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能顯著減少瘢痕的VSS評(píng)分。此外，5-FU與曲安奈德聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一藥物治療，Sunil Srivastava[11]等通過(guò)對(duì)比5-FU、曲安奈德、5-FU+曲安奈德聯(lián)合治療60例增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合更能顯著降低VSS評(píng)分，且潰瘍等副作用比單一藥物更低。相比曲安奈德的全身性激素副作用，5-FU也存在以下幾個(gè)藥物相關(guān)副作用[12]：色素沉著和表皮脫落，注射部位的淺表潰瘍及疼痛，且存在一定的復(fù)發(fā)率。

2.2 平陽(yáng)霉素：平陽(yáng)霉素[13]又名博萊霉素 A5，化學(xué)名稱為 N-[3-[（4-氨基丁基）-氨基]丙基]博萊霉素，它可以促進(jìn) Fe2+氧化成 Fe3+，阻斷DNA的復(fù)制，抑制成纖維細(xì)胞增殖，同時(shí)平陽(yáng)霉素能使血管內(nèi)皮細(xì)胞萎縮、破碎，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，促使血管閉塞，血流中斷，營(yíng)養(yǎng)缺乏，促進(jìn)瘢痕成熟穩(wěn)定。任書(shū)信等[14]通過(guò)對(duì)138例瘢痕局部注射平陽(yáng)霉素并隨訪1～5年，發(fā)現(xiàn)其治療有效率為98.6%，效果顯著。李贊峰[15]等通過(guò)術(shù)前注射平陽(yáng)霉素聯(lián)合手術(shù)治療耳部瘢痕疙瘩，發(fā)現(xiàn)其有效率顯著高于單純手術(shù)切除。

3? 維拉帕米

維拉帕米是一種具有體外抗纖維化的鈣通道阻滯劑，1990年，RC Lee和JA Ping[16]首次證明了維拉帕米能夠抑制瘢痕內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，開(kāi)創(chuàng)了維拉帕米治療瘢痕的先河。其治療瘢痕的主要機(jī)制[17-18]為：①刺激膠原酶原的合成，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生;②解聚肌動(dòng)蛋白絲，改變成纖維細(xì)胞的形態(tài)，抑制瘢痕的增生;③抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;④促進(jìn)瘢痕核心蛋白多糖快速分解。一項(xiàng)Mate分析表明[19]，維拉帕米治療瘢痕的有效率為54.09%。術(shù)后即刻，皮損內(nèi)注射維拉帕米與不使用者其有效率從18%增加至54%，但復(fù)發(fā)率也達(dá)36%[20]。目前，關(guān)于維拉帕米單獨(dú)治療瘢痕的運(yùn)用尚少，kan等[21]報(bào)道了維拉帕米聯(lián)合曲安奈德治療58例增生性瘢痕，發(fā)現(xiàn)瘢痕的VSS評(píng)分顯著改善，特別是瘢痕的厚度，隨著時(shí)間推移，效果更明顯。

4? A型肉毒毒素（BTA）

BTA是由肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，其能抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿的釋放，減少神經(jīng)傳導(dǎo)到靶肌肉的信號(hào)沖動(dòng)，從而減小肌肉張力，松弛肌肉，臨床上大多用于面部年輕化除皺等。研究表明[22-23]，張力是瘢痕形成的一大重要原因。宋黎等[24]通過(guò)Mate分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后即刻注射BTA能減小術(shù)后瘢痕寬度，改善VSS評(píng)分。除了通過(guò)減小張力預(yù)防瘢痕，李衛(wèi)華[25]等通過(guò)BTA干預(yù)體外分離培養(yǎng)的人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)BTA亦能抑制成纖維細(xì)胞的增殖及其膠原蛋白的合成。此外，BTA與曲安奈德聯(lián)合使用治療增生性瘢痕其療效優(yōu)于單一藥物治療，Gamil等[26]研究表明，病灶內(nèi)局部糖皮質(zhì)激素與BTA聯(lián)合應(yīng)用，在改善瘢痕疙瘩厚度和面積方面明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或BTA。

5? 免疫抑制劑

Rei Ogawa[27]認(rèn)為病理性瘢痕屬于真皮淺層的慢性炎癥，持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，病理性瘢痕屬于機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)的一種表現(xiàn)即過(guò)度免疫。其中T淋巴細(xì)胞在增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展中有很重要作用，其產(chǎn)生的Th1細(xì)胞因子能抑制瘢痕形成，而Th2細(xì)胞因子則誘導(dǎo)瘢痕形成。陳方等[28]通過(guò)兔耳增生性瘢痕外涂咪喹莫特軟膏與對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特組的Th1細(xì)胞相關(guān)趨化因子較高，而Th2細(xì)胞相關(guān)因子較低，降低瘢痕增生指數(shù)，抑制瘢痕膠原沉積，減少纖維化。目前關(guān)于咪喹莫特治療增生性瘢痕的臨床運(yùn)用尚少，仍在研究中。

6? 細(xì)胞因子相關(guān)藥物

瘢痕的增生與諸多細(xì)胞因子有關(guān)，如：生長(zhǎng)因子、干擾素等。其中VEGF是血管生成反應(yīng)的重要因子，它是一種調(diào)節(jié)血管通透性和腫瘤新生血管的同源糖蛋白[29]，VEGF最初是從牛垂體濾泡細(xì)胞中分離出來(lái)的，能選擇性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，是目前已知的促血管生成的最強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子[30]。張羽飛等[31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)定位和定量對(duì)比增生性瘢痕與正常皮膚VEGF的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕VEGF表達(dá)顯著高于正常皮膚。研究表明，瘢痕形成與過(guò)度的血管生成反應(yīng)有關(guān)，增生性瘢痕內(nèi)存在大量新生血管及高表達(dá)VEGF，因此，抑制瘢痕內(nèi)血管的增生亦能抑制瘢痕的增生。國(guó)內(nèi)外很多的研究已經(jīng)證明，抗VEGF藥物在治療瘢痕形成方面是有效的。2006年，岳毅剛等[33]將人的增生性瘢痕植入裸鼠肩胛部皮下，建立裸鼠瘢痕移植模型，用不同劑量VEGF單克隆抗體進(jìn)行瘢痕內(nèi)注射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘢痕的體積明顯減小，瘢痕膠原和微血管明顯減少。VEGF靶向血管治療是一個(gè)很有前景的治療增生性瘢痕的方法。

7? 小結(jié)及展望

本文對(duì)近年來(lái)增生性瘢痕的常用治療藥物及相關(guān)機(jī)制做一總結(jié)。治療瘢痕的藥物較多，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床具體情況選擇合適的藥物及適合的方法，達(dá)到最佳治療效果。藥物注射或?qū)胍话阕鰹橹委燅：鄣妮o助手段來(lái)緩解瘢痕的一些伴隨癥狀，如：瘙癢、疼痛等，不失為一種經(jīng)濟(jì)且簡(jiǎn)便的治療手段，但其一般不能去除瘢痕。點(diǎn)陣CO2激光是治療增生性瘢痕的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其穿透深度有限，能量不能到達(dá)厚度大于4mm的瘢痕內(nèi)部，因此，對(duì)于較厚瘢痕缺乏一定作用且治療周期較長(zhǎng)。但藥物注射可以穿透到瘢痕的任意層次，不受瘢痕厚度限制。近年激光聯(lián)合藥物治療瘢痕的運(yùn)用不斷增多，尤其是點(diǎn)陣CO2激光，它能刺激瘢痕組織原位再生修復(fù)，從而改善甚至“治愈”瘢痕。但點(diǎn)陣CO2激光缺乏對(duì)血管的特異性作用且其穿透深度亦有限，因此，是否可以將點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合藥物注射治療瘢痕，特別是針對(duì)血管的藥物（如：平陽(yáng)霉素），對(duì)于早期血管增生明顯的瘢痕，在開(kāi)展點(diǎn)陣CO2激光治療的同時(shí)注射平陽(yáng)霉素，從膠原和血管兩方面解決治療瘢痕的兩大難題，爭(zhēng)取早日攻克瘢痕難題。

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[收稿日期]2020-09-01

本文引用格式：肖芳玲，譚軍.增生性瘢痕的藥物治療進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（4）：181-184.