努力了上百年的人工角膜，為何還在路上？

思敏

因角膜變形而失明超過10年的78歲以色列老人Jamal Furani，今年1月重見光明。手術第二天，他就能認出自己的親人，而且可以閱讀文字。

Furani植入了以色列公司CorNeat Vison的人工眼角膜產品K Pro。該手術目前依然是試驗性的，Furani是10位自愿嘗試者之一。一同參與研究的患者，要么由于某些醫療原因不適合人的角膜，要么已經移植過多次但都失敗了。可以說，人工眼角膜是他們恢復視力的唯一希望。

波士頓Ⅰ型人工角膜結構示意

資料來源：根據公開資料整理

據世界衛生組織估計，每年有200萬人因為角膜原因失明。《中華眼科雜志》的數據也顯示，在中國的盲人群體中，有1/4的致盲原因為角膜盲，這是僅次于白內障的第二大致盲疾病。在這些患者里，絕大多數人可以通過角膜移植手術來重新獲得視力—他們需要的是一副新的角膜。

角膜，位于眼球的最前端，是一層透明薄膜，上面是排列緊密的膠原纖維。有人把角膜比喻為“書的封皮”，而更形象的比喻是，如果將人眼看作一臺相機，角膜相當于鏡頭。定焦的角膜可以和變焦的晶狀體共同作用，將視像投射于視網膜之上。感染、損傷均會造成這層薄膜失效。患者能夠做的是在眼庫中尋求適合自己的新角膜。

目前，全球的角膜移植手術仍然以同種異體為主，即以健康的角膜替換受損的角膜。根據市場研究機構Allied Market Research（AMR）今年6月發布的報告，在角膜移植的類型方面，2019年，全球范圍內的同種異體移植市場份額最高，占據當年總份額的近4/5。

這些健康角膜的來源正是眼庫。美國眼庫協會的資料顯示，摘除后的角膜可以利用保存液等技術儲存14天。角膜移植對配型要求不高，可以集中儲存和發放，但供應緊張仍然是大問題。

人工角膜材料的探索歷史

資料來源：華醫資本

據華醫資本的數據，中國有不到20個眼庫，每年收到的捐贈角膜數量約為2000副，而每年需要做角膜移植手術的患者達到30萬例以上。2015年《我國角膜移植術專家共識》的數據顯示，中國每年完成的角膜移植手術約5000例。也就是說，只有不到2%的患者能完成手術，并且手術者中只有不到一半能用上捐贈角膜，如果出現排斥反應或是產生角膜融解問題，就需要采用人工角膜。

根據CorNeat Vision的介紹，由多孔合成材料制成的人工角膜KPro在植入后可替換變形或者不透明的原角膜。KPro會刺激眼內的細胞增殖，最終，人工角膜可以和眼球長到一起，而且不會引發排異反應。

CorNeat V ision是一家成立于2 015年的醫療器械初創企業，它的代表產品除了人工角膜KPro，還一種叫作EverPatch的產品，是一種合成物質的鞏膜植片，用于眼科手術。目前，這家公司已募資1230萬美元。如果接下來的人工眼角膜試驗性手術依然順利，公司在今年年末還會開展更大規模的試驗。

但業界對于CorNeat Vision的最大質疑在于，這次獲得成功的試驗的志愿者，并非臨床中的理想年齡，不利于長期觀察。并且它還沒有足夠多的臨床數據來論證產品的性能優勢，也尚未正式獲得上市許可。

對于CorNeat Vision來說，它接下來要過的關卡是在臨床試驗后獲得歐洲的CE標識、美國的FDA許可和中國NMPA的許可，這樣其產品才有可能面向市場，經受更多的考驗。

人工角膜并不新鮮，市場上已經有了數個成熟玩家。它的概念始于1789年，法國眼科醫生Guillaume Pellier de Quengsy第一次提出人工角膜的說法，到19世紀中期，角膜手術有了正式記載，那時的手術材料還是玻璃這樣的物品。玻璃雖然透明、化學性質穩定，但它材質堅硬且不夠柔軟，容易在角膜實質層連接處產生拉力，造成角膜壞死等術后并發癥。隨著生物材料學的興起，玻璃這類無機材料逐步被聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）這樣的有機材料替代。PMMA，俗稱為有機玻璃，它另一個廣為人知的名字是亞克力。

按照已有產品的分類，如今市場上的角膜通常分為兩大類，一類是生物眼角膜，比如豬、魚鱗等;一類是以生物材料為主體的非生物人工角膜，常用的鏡柱材料即PMMA，支架材料則采用陶瓷、羥基磷灰石等物質。

2015年，由中國再生醫學團隊研發的艾欣瞳獲批上市，這是全球首個生物工程角膜。艾欣瞳上市次年，由冠昊生物研發的優得清也獲批上市，這兩款產品均取材于豬角膜，產品價格在1.5萬至2萬元。按照二者不同的臨床標準，艾欣瞳的愈合率達94%，優得清的脫盲率達83%。

從結構來看，角膜可以分為前彈力層、上皮細胞層、基質層、后彈力層、內皮細胞層5層。其中，基質層是角膜的主體，占據90%的厚度。目前上市的生物角膜產品原始狀態都是無色透明的，與人體眼球縫合后，會經歷蛋白質吸水的過程，然后變成乳白色。角膜內層的內皮細胞會將生物角膜中的水分吸收，角膜又恢復到了無色透明的狀態。能否實現脫盲的關鍵在于生物材料的張力，如果生物角膜材料本身的組織力學強度不夠，角膜難以恢復無色透明的狀態，也就無法實現脫盲。

兩種角膜移植手術對比

資料來源：西南證券

由于豬角膜比人角膜厚，這就需要用到特殊的機器將它切割成與人角膜適應的厚度。比如艾欣瞳采用的是激光，可以切割成300微米或者500微米的厚度規格。在制備過程中，為確保豬角膜移植到人體內不會產生排異反應，需要用工藝將角膜脫細胞化，并且保留角膜的膠原蛋白纖維結構，這也是這項技術中的關鍵。在手術過程中，醫生會用干燥處理過的角膜鹽水浸泡，使之變成可以用于手術的新鮮角膜。

與捐贈角膜不同，生物工程角膜可以極大降低供體可能帶來的傳染病風險，因為產品都經過了標準化處理。在山東省眼科醫院院長史偉云看來，它還可以實現角膜供體的商品化供應。“要維持角膜的活性，眼庫里需要保存材料、檢測材料以及保鮮材料等程序，如果每個醫院都建這樣的裝置要花很多錢。而像豬角膜這樣的生物角膜，公司送過來后，醫生稍微處理一下就可以用了。”

但生物角膜目前只能應用于板層角膜移植— 這部分患者的角膜沒有損傷到內皮細胞層。

國產生物角膜已在臨床中被證實可靠。就在今年6月9日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院眼科張明昌團隊在《Cornea》雜志發布了一份人工生物角膜移植10年隨訪情況的報告。報告稱，在10年間，移植后的人工生物角膜在透明性、彈性、抗變形性等方面保持了良好的生物相容性以及物理性能。同時，結論提及的缺點包括神經纖維稀疏分布、厚度減少、硬度低等方面。論文在結論中稱，生物角膜可以作為一種功能性的角膜基質替代物。

除去生物角膜，另一種產品是由高分子材料構成的人工角膜，目前臨床上應用最廣泛的產品是已問世30余年的波士頓I型人工角膜。從結構上來講，它由一個前板、一個后板和鏡柱構成。鏡柱作為光學元件，前板和后板則作為“支架”部分，角膜植片夾在前板和后板之間。后板通過一個C型的鈦鎖環可以鎖緊，并且留有許多小孔，使房水（充滿在眼前、后房內的一種透明清澈液體）可以通過小孔交換。角膜移植手術就是將人工角膜以及這樣組裝好的復合體一起縫合到眼球內。

這類角膜優勢明顯：沒有生物細胞，植入后不會產生排異反應。但對于這些異質材料來說，最大的問題就是與人體組織的不相容性，細胞不會黏附在材料上，也就是說材料跟人體自身的角膜難以長在一起。如果長期植入在人體內，除了容易脫落，還有可能造成感染、后增殖膜等術后并發癥。

“非生物人工角膜產品需要長期隨訪。在角膜覆蓋上去之后，短期能看見是沒有問題的。長期來看，人體角膜上皮是不是能蓋住角膜？如果蓋不住的話，角膜的并發癥會比較多，常見的就是漏水感染。”已經應用多年的波士頓人工角膜正是出現了這個問題。史偉云對《第一財經》雜志表示，“CorNeat Vision的產品是不是能作為一個人工角膜持久在臨床上應用，這還需要進一步觀察?！?/p>

因此，非生物人工角膜移植目前仍然只是角膜疾病患者的“最后選擇”?！拔覀儾粫炏炔捎萌斯そ悄?，只會在人的角膜、生物角膜都不行的時候，最后再采用人工角膜?！笔穫ピ普f，“角膜移植突破的關鍵仍然在于材料學，怎么樣去找到跟人體適應性好的、透明又有彈性的，能對眼球組織有一定抵抗力且耐磨的材料，是未來突破的關鍵?！?/p>

其實，人工角膜的材料已經歷數次改進。波士頓人工角膜的“鏡柱-支架”型角膜黏合度較差，可能會導致房水滲漏。比它稍晚出現的美國醫療設備公司Addition Technology的AlphaCor采用了一體式結構，是一個整體式水凝膠植入物，材質不同于波士頓角膜的PMMA，而是采用聚甲基丙烯酸羥乙酯（PHEMA），一些隱形眼鏡會采用這種材質來制作。

據Addition Technology介紹，AlphaCor的角膜外圍有一個納米材料制成的環形生物床，可以誘導人體角膜上的血管和角膜層間組織長入床體，讓兩者融合生長在一起，避免房水滲漏的風險。但AlphaCor和波士頓人工角膜一樣也是高分子材料，因此沒有生物活性，術后并發癥仍然很多。

為了解決與人體不相容的問題，研究人員也在探索用自體材料作為人工角膜的支架部分，比如牙齒、耳廓軟骨等組織都曾被當作人工角膜的植片材料。從臨床結果來看，成功率最高、植片存留時間最長的是用牙齒為基底的人工角膜，它是取部分牙齒磨平作為底座部分。與波士頓人工角膜的鈦合板作用相同，牙齒底座是鏡柱的支架。不過由于手術過程復雜，全球僅有少數眼科中心在采用這種人工角膜。

而據CorNeat Vision公司介紹，其人工眼角膜KPro采用的是一種已獲得專利的不可降解納米纖維，它模擬的是細胞外基質（ECM）的微觀結構。人體ECM主要由膠原蛋白、彈性蛋白等物質構成，主要影響的是細胞的分化、增殖和黏附。CorNeat Vision稱，這種納米纖維是一種“為周圍細胞提供結構的天然生物膠原網”，并且能夠“刺激細胞的生長，促進與眼部周圍組織的融合”。

另有公司獨辟蹊徑，嘗試將3D打印技術運用到人工角膜制造中。角膜沒有血管，結構和細胞物質相較于其他組織器官更簡單。2018年，英國紐卡斯爾大學的研究人員在《實驗眼科研究》雜志上發表文章稱，將健康的角膜干細胞與膠原蛋白以及海藻酸鹽混合，利用這種生物墨水可以打印出角膜。

美國再生醫學公司Precise Bio也在做這樣的嘗試。公司官網顯示，其采用的生物墨水是一種由人體組織、生長因子以及其他物質共同制成的復合材料，制作方式是按照角膜的3D結構逐層打印，再在生物反應器中用干細胞來誘導分化，形成結構化組織。不過，紐卡斯爾大學的研究停留在概念驗證層面，Precise Bio也只完成了A輪融資，2019年下半年至今，市場上已少有其聲音。

與其他3D生物打印面臨的問題相同，目前3D打印眼角膜的研究仍然難以成功復制出具備支撐性、復雜性和完整細胞密度的組織器官。在應用層面，從3D打印到生產真正面向臨床的移植器官都還有很長的路要走。

所有人工角膜研究的最終目的只有一個：不久的將來，因角膜問題失明的人不必再被動等待別人的捐獻，人工角膜將擺脫“最后選擇”的角色，成為患者的一線治療方案，甚至是優先選擇。