肝損傷臨床試驗注冊研究現(xiàn)狀分析*

薛 婧 江 鋒 劉慧敏 匡子禹 宮朝玲

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科 (北京， 100700)

肝損傷是絕大多數(shù)肝臟疾病都會出現(xiàn)的病理改變，長時間的肝損傷通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的病變以及不可逆性的預(yù)后狀態(tài)，如肝硬化等，最終可導(dǎo)致肝癌[1，2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，在全球死亡原因的排名中，藥物性肝損傷已經(jīng)上升至第5位[3]。本文基于中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)和美國臨床試驗注冊平臺(ClinicalTrials.gov)兩大注冊平臺，對肝損傷相關(guān)臨床試驗資料進(jìn)行分析，探討肝損傷臨床試驗注冊的特點及發(fā)展趨勢。

1 資料與方法

1.1 資料篩選 以“肝損傷”為關(guān)鍵詞，檢索ChiCTR注冊平臺；以“l(fā)iver injury，liver damage、hepatic injury，Drug Induced Liver Injury，Drugs Induced Liver Toxicity，Hepatotoxicity，Liver Damage Induced by Chemotherapy”為關(guān)鍵詞，檢索ClinicalTrials.gov注冊平臺，搜集所有肝損傷相關(guān)臨床試驗，檢索時限為建庫至2020年9月30日。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有與肝損傷有關(guān)的臨床試驗，無論采取何種試驗設(shè)計或其完成狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)提示撤銷、注冊信息有誤的臨床試驗。

1.2 數(shù)據(jù)納入 對每個臨床試驗注冊提取信息，主要內(nèi)容包括注冊題目、注冊時間、試驗研究類型、試驗方案設(shè)計、研究對象、干預(yù)措施、主要測量指標(biāo)、申辦方、樣本量、研究參與中心等。

1.3 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)注冊信息的內(nèi)容，提取對應(yīng)詳細(xì)資料后，使用Excel軟件對相關(guān)參數(shù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 注冊時間及地域分布情況 截至2020年9月30日，ChiCTR以及ClinicalTrials.gov已注冊肝損傷相關(guān)臨床試驗共124項。據(jù)兩大平臺納入研究統(tǒng)計，最早的肝損傷臨床試驗注冊于2001年，自2005年開始注冊數(shù)量逐漸增長，見圖1。目前，全球共23個國家已注冊肝損傷臨床試驗，注冊數(shù)量不少于2項的國家統(tǒng)計如圖2所示。我國肝損傷臨床試驗注冊始于2010年，2017年為注冊最多年份(10項)，目前共注冊48項(占38.71%)，居第1位。

圖1 肝損傷臨床試驗注冊數(shù)量年度分布

圖2 肝損傷臨床試驗注冊數(shù)量不少于2項的國家分布

2.2 臨床試驗的主要設(shè)計參數(shù) 臨床試驗的主要設(shè)計參數(shù)作為注冊流程的核心部分，通過數(shù)據(jù)公開與共享，不僅提高了研究的透明度，也有利于臨床研究者審視試驗注冊信息暴露的設(shè)計缺陷和可行性風(fēng)險，減少不必要的重復(fù)研究，提升臨床研究的價值[4，5]。目前在中國和美國臨床試驗注冊網(wǎng)站登記注冊的124項肝損傷臨床試驗項目的主要設(shè)計參數(shù)見表1。

表1 肝損傷相關(guān)臨床試驗主要設(shè)計參數(shù) (n=124)

2.2.1 試驗設(shè)計類型 納入研究的肝損傷臨床試驗研究類型共5種，其中最常見的是干預(yù)性研究(65項，52.42%)，其次為觀察性研究(52項，41.94%)。研究方案設(shè)計共10種，其中隨機(jī)平行對照共40項(32.26%)，中國占17項(13.71%)，見表2。RCT作為公認(rèn)的評價干預(yù)措施療效的金標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)方案，為疾病預(yù)防、治療和康復(fù)提供了大量真實、可靠的依據(jù)[6，7]。從本研究納入數(shù)據(jù)來看，肝損傷臨床試驗已積累一定數(shù)量的高證據(jù)級別臨床試驗。

表2 肝損傷臨床研究設(shè)計分布情況 [n(%)]

2.2.2 試驗研究對象 ChiCTR以及ClinicalTrials.gov注冊信息數(shù)據(jù)顯示，研究對象共6類，主要為藥物性肝損傷患者(51.61%)，其次為手術(shù)相關(guān)性肝損傷患者(14.52%)、感染性肝損傷患者(7.26%)，見表3。與全球肝損傷臨床試驗研究一致，我國藥物性肝損傷相關(guān)臨床試驗31項(25%)居首位，引起藥物性肝損傷的藥物主要是抗菌藥物、化療藥物以及中草藥。

表3 肝損傷臨床試驗的研究對象 [n(%)]

2.2.3 干預(yù)措施 65項干預(yù)性研究均明確說明了研究干預(yù)措施，其中西醫(yī)類干預(yù)措施合計58項，分別為西藥注射劑32項、口服西藥制劑17項、非藥物干預(yù)措施6項、吸入性西藥制劑3項；中醫(yī)類干預(yù)措施合計7項，干預(yù)措施情況分類統(tǒng)計見表4。總體來看，肝損傷干預(yù)性研究數(shù)量較少，臨床研究主要處于安全性和有效性研究階段，中醫(yī)藥相關(guān)的干預(yù)性研究占比較低。

表4 肝損傷臨床試驗干預(yù)性研究的干預(yù)措施

2.2.4 主要測量指標(biāo) 見表5，以實驗室指標(biāo)、疾病發(fā)生率、進(jìn)展情況、評分量表及預(yù)后評估為主。在肝損傷臨床試驗主要測量指標(biāo)方面仍首選生化指標(biāo)，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，尚未有特異性標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床。

表5 肝損傷干預(yù)性臨床試驗主要測量指標(biāo) [n(%)]

2.2.5 盲法應(yīng)用情況 干預(yù)性研究中，開放性研究(未應(yīng)用盲法)30項(46.15%)、單盲6項(9.23%)、雙盲12項(18.46%)、三盲及以上9項(13.85%)，另有8項(12.31%)未說明是否應(yīng)用盲法。

2.2.6 試驗的參與中心與樣本量分布 全球肝損傷臨床試驗單中心研究有86項(69.35%)，多中心臨床試驗共31項(25%)。與全球情況一致，我國肝損傷臨床試驗主要以單中心研究為主。臨床試驗樣本量200例以下的研究數(shù)量最多，達(dá)83項(66.94%)，其次是樣本量大于600例的研究共17項(13.71%)。我國的肝損傷臨床試驗研究樣本量主要在200例以下，大于600例的研究試驗共10項。樣本量最多的一項研究由上海仁濟(jì)醫(yī)院主持，樣本量為15 000例。國外3項研究(美國2項，英國1項)的樣本量均超過了90 000例，樣本量最多的一項試驗達(dá)1 299 056例。我國肝損傷臨床研究試驗大于600例的試驗總數(shù)雖多于國外，但在樣本量上仍與國外部分國家差距較大。

2.2.7 研究的申辦方及地域分布 所有臨床試驗共涉及申辦方82家，國外肝損傷臨床試驗申辦方情況匯總見表6，申辦方以高校研究中心和企業(yè)為主，以美國貝勒醫(yī)學(xué)院及韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)院的研究試驗最多，美國申辦方23個，占全球總數(shù)的28.05%。

表6 注冊數(shù)量大于2項的國外肝損傷臨床試驗申辦方

中國肝損傷臨床實驗申辦者情況見表7，申辦方共31家，其中北京市19項、上海市12項、江蘇省6項。注冊最多的機(jī)構(gòu)為中國人民解放軍第302醫(yī)院(8項)。與全球情況不同，中國肝損傷臨床試驗的申辦者以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主。

表7 中國肝損傷臨床試驗申辦方機(jī)構(gòu)分布

3 討論

臨床試驗作為評價藥物治療安全性、有效性和產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)，其注冊是臨床試驗透明化的重要組成部分，也是醫(yī)學(xué)研究倫理的重要內(nèi)容，有利于促進(jìn)醫(yī)藥研發(fā)的速度，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)[8，9]。ClinicalTrials.gov和ChiCTR是目前有影響力的臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)，在推動臨床試驗質(zhì)量以及充分指導(dǎo)科研試驗的發(fā)展方向方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[10-12]。

本文結(jié)果顯示，自2005年開始，肝損傷相關(guān)臨床試驗注冊數(shù)量不斷增長，截至2020年9月30日，共124項研究，分布于23個國家，涉及申辦方82家。不同于國外企業(yè)、高校以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)多方并行的研究發(fā)展模式，我國的申辦方均為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，研究模式較為單一。納入的研究以干預(yù)性研究為主，隨機(jī)對照研究為主要設(shè)計類型，單中心研究達(dá)86項，樣本量集中在200例以下，試驗樣本量差異較大。研究對象以藥物性肝損傷患者為主，干預(yù)性研究措施以西醫(yī)為主。

完善的臨床試驗公開制度包括試驗方案、試驗結(jié)果和試驗數(shù)據(jù)等重要的信息內(nèi)容，是實現(xiàn)臨床研究試驗透明化的前提[13]。在納入分析的肝損傷臨床試驗研究中，尚存在部分注冊信息不完整、不規(guī)范問題，包括研究對象中未明確分類的試驗(22項)、藥物性肝損傷研究對象中未明確具體肝損傷藥物(33項)、未標(biāo)注盲法應(yīng)用情況(8項)。由于提取信息內(nèi)容的局限性，可能會使分析結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。

藥物性肝損傷指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[14]，近年來發(fā)生率不斷上升，成為肝損傷的主要類型，被認(rèn)為是內(nèi)科醫(yī)生和胃腸病學(xué)家最具挑戰(zhàn)性的疾病之一[15-17]。本文納入的研究中，藥物性肝損傷共64項，占總數(shù)的51.61%。與全球藥物性肝損傷研究一致，我國引起藥物性肝損傷的藥物主要是抗結(jié)核藥物、化療藥物以及部分中草藥，治療干預(yù)措施以西醫(yī)類為主，中醫(yī)類干預(yù)措施僅7項，表明中醫(yī)藥防治藥物性肝損傷的研究不足，這與該類肝損傷通常較為隱匿、臨床診斷更棘手、防控難度更大，以及中藥本身的復(fù)雜性、研究基礎(chǔ)薄弱有關(guān)[18，19]。因此，亟需摒棄中醫(yī)藥絕對安全及部分中藥絕對性致肝損傷的“全或無”觀念，客觀評判中藥源性肝損傷的總體形勢[20]。在中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的局面下，更加科學(xué)地發(fā)揮中醫(yī)藥在肝損傷方面的安全防治優(yōu)勢，對積極推動以提升中藥安全保證水平為核心的中藥相關(guān)科技領(lǐng)域發(fā)展，提升中醫(yī)藥的國際地位具有重要作用[21，22]。

本文納入的研究以干預(yù)性研究為主，醫(yī)學(xué)研究證據(jù)級別較高的RCT、隊列研究和病例對照研究分別占比32.26%、20.97%和10.48%，臨床主要測量指標(biāo)以實驗室指標(biāo)、疾病發(fā)生率、進(jìn)展情況、評分量表及預(yù)后評估為主，基于特異生物標(biāo)志物的藥物性肝損傷臨床風(fēng)險信號發(fā)現(xiàn)與監(jiān)測模式仍處于探索階段[23]。當(dāng)前，肝損傷研究雖已積累了一定數(shù)量的高證據(jù)級別臨床試驗，但缺乏具有較大研究價值的進(jìn)展或相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品，肝損傷的臨床轉(zhuǎn)化研究有待進(jìn)一步加強(qiáng)[24]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、高校多方聯(lián)動的合作機(jī)制及平臺的建立是開展高質(zhì)量臨床轉(zhuǎn)化型研究的有效途徑。今后應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥在肝損傷方面的安全防治優(yōu)勢，通過資源整合和優(yōu)勢互補(bǔ)，促進(jìn)我國肝損傷臨床轉(zhuǎn)化型研究的開展。