五苓散加減治療非酒精性脂肪性肝炎的Meta分析*

王 靜 秦明慧 張玉佩 楊欽河

暨南大學中醫學院 (廣東 廣州， 510632)

NASH已是全球最常見的慢性肝病，全球普通成人的患病率高達25%，我國發病率為15%～20%[1,2]，但目前缺乏治療NASH的有效藥物。近年來，臨床上廣泛運用中藥治療NASH，但對五苓散加減聯合常規療法治療NASH仍缺乏臨床療效的系統評價。本研究收集五苓散加減治療NASH的隨機對照試驗進行Meta分析，系統評價其用于NASH的臨床療效，以期為臨床治療NASH提供更充足的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①所有納入患者的診斷均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組、中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》中關于NASH的診斷標準；②研究類型為隨機對照試驗(RCT)；③試驗組患者干預措施為五苓散加減聯合常規治療，對照組患者干預措施為常規西藥護肝降脂治療。

1.2 文獻排除標準 ①非隨機對照試驗；②患者診斷標準不明確；③文獻類型為理論性文獻、基礎研究、動物實驗、經驗總結、個案報道等；④文獻數據雷同或重復發表；⑤檢測指標無具體數據。

1.3 文獻檢索策略 由兩名研究者獨立檢索文獻，檢索方式為主題詞+自由詞。數據庫主要包括PubMed、the Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI，檢索時限為建庫到2019年12月。檢索詞：中文檢索詞為五苓散、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪肝；英文檢索詞為WulingPowder，Non-alcoholicFattyLiver Disease/NonalcoholicSteatohepatitis/Non-alcoholic Steatohepatitides。

1.4 資料提取 本研究由2名研究者根據上述獨立檢索國內外相關文獻，閱讀每篇文獻標題、摘要及全文，根據納入標準及排除標準判斷是否納入，并交叉核對，當出現意見分歧時交由第三位研究者評判并協商是否納入。

1.5 質量評價 依據Cochrane 協作網提供的關于RCT偏倚風險評價方法進行評估，主要內容包括7個方面：①隨機序列生成；②分配隱藏；③實施參與者盲法 ；④結果評估盲法；⑤不完全結局資料；⑥選擇性結局報告；⑦其他偏倚。

1.6 結局指標 本研究以療程結束后的丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)數值和臨床治療總有效率為判定指標。

1.7 統計學方法 采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件分析數據。二分類變量采用相對危險度(RR)作為評價指標，連續型變量采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)作為評價指標，區間估計采用95%可信區間(CI)表示。采用χ2檢驗分析各研究結果，若各組研究呈同質性時(P≥0.10，I2≤50%)，則采用固定效應模型，若呈異質性時(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型。發表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 初步篩選出120篇相關文獻(全部為中文文獻)，最終納入12篇RCT文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究文獻的基本特征 共納入12項RCT研究，患者樣本量總共有1 126例，其中試驗組563例，對照組563例。見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入研究文獻的質量評價 依據Cochrane系統提供的關于RCT偏倚風險評價方法進行評估，得出所有納入文獻均未提及分配隱藏和使用盲法，且對不良反應的描述均較不全面。見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚圖

2.4 臨床治療總有效率的Meta分析 9項研究(病例770例)報道了臨床治療總有效率水平，各研究間存在統計學同質性(P=0.94,I2= 0%)。采用固定效應模型進行合并分析，試驗組臨床治療總有效率值明顯優于對照組，差異有統計學意義[OR=2.64,95%CI:(2.53,5.57),P<0.001]。見圖3。

圖3 NASH患者治療有效率森林圖

2.5 兩組患者ALT的Meta分析 11項研究(病例1 046例)報道了患者ALT水平,各研究間存在統計學異質性(I2= 97%,P<0.001)。采用隨機效應模型進行合并分析，試驗組ALT值明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.99,95%CI:(-2.15,-1.83),P<0.001]。見圖4。

圖4 NASH患者ALT水平比較森林圖

2.6 兩組患者AST的Meta分析 10項研究(病例922例)報道了患者AST水平，各研究間存在統計學異質性(I2= 97%,P<0. 001)。采用隨機效應模型進行合并分析，試驗組AST水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.63, 95%CI:(-1.79,-1.47),P<0.001]。見圖5。

圖5 NASH患者AST水平比較森林圖

2.7 兩組患者TC的Meta分析 8項研究(病例710例)報道了患者TC水平，各研究間存在統計學異質性(I2= 96%,P<0.001)。采用隨機效應模型進行合并分析，試驗組TC明顯低于對照組，差異有統計學意義 [SMD=-0.96,95%CI:(-1.12,-0.79),P<0.001]。見圖6。

圖6 NASH患者TC水平比較森林圖

2.8 兩組患者TG的Meta分析 8項研究(病例710例)報道了患者TG水平，各研究間存在統計學異質性(I2= 66%,P<0.001)。采用隨機效應模型進行合并分析，試驗組TG明顯低于對照組，差異有統計學意義 [MD=-0.30, 95%CI:(-0.32,-0.28),P<0.001]。見圖7。

圖7 NASH患者TG水平比較森林圖

2.9 偏倚分析 對所納入文獻的臨床治療有效率進行了漏斗圖分析。結果顯示圖形分布對稱性較差，說明納入研究存在文發表偏倚可能。見圖8。

圖8 治療有效率發表偏倚的漏斗圖

3 討論

NASH是指除外長期大量飲酒和其他明確的損肝因素所引起，以甘油三酯在肝細胞中蓄積為主要病理改變的肝臟代謝性疾病[15]。目前，NASH的治療主要包括生活方式干預、藥物治療、調節腸道微生態以及手術外科干預等[16]，但尚無用于NASH治療的特異性藥物。近年來，中藥廣泛應用于NASH治療，且收效良好。楊欽河教授認為本病病位在肝脾，濕、濁、痰、瘀致病，肝郁脾虛為本病發生發展的基本病機[17]。五苓散方源于《傷寒論》，方中重用澤瀉為君藥，以豬苓、茯苓為臣藥，以白術、桂枝為佐藥。諸藥相合，共奏利水滲濕，滌濁祛邪之效。現代藥理學證實，澤瀉具有降血脂、降血糖、抗炎、調節免疫、保肝及抗氧化應激等作用，為治療NASH之良藥[18]。茯苓具有降血脂、抗氧化活性、調節免疫及養肝護肝的作用；豬苓亦具有保肝、抗氧化等藥理作用[19-21]。運用五苓散為基礎方加減治療NASH，健脾以祛濕化濁，溫陽以化氣行水[22]。

本研究通過Meta分析對五苓散加減聯合常規療法干預NASH的臨床療效進行系統評價，結果顯示五苓散加減聯合常規療法干預NASH在臨床總有效率，改善肝功能、血脂異常等方面均優于單純常規治療。由此可見，五苓散加減聯合常規療法對NASH有較好的治療作用。同時本研究也存在一定的局限性，納入的12篇RCT文獻雖提及隨機分配，但均沒有描述隨機序列的生成，存在一定的偏倚風險。研究所納入文獻均為國內文獻，方法學質量偏低，均未提及分配隱藏和使用盲法，可能存在研究對象選擇性偏倚。所納入文獻均為中文陽性結果文獻，存在潛在的選擇或發表偏倚。所納入文獻對不良反應的描述均較籠統，也未提及隨訪情況。這些因素使得研究結果存在一定的偏倚風險而影響結論的推廣和可靠性。因此，本研究結論仍需高質量、多中心、大樣本、前瞻性的RCT研究進一步驗證，從而為臨床用藥提供更加可靠的依據。