三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死的通用分子機制研究

陳瑤 周德生 顏思陽

摘要 目的：采用生物信息學方法，分析腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證證型相關特異性基因及共性基因，并對三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證的通用分子機制進行探討，為中西醫結合防治腦梗死提供理論依據。方法：分析GEO芯片數據，篩選獲得腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證差異基因，將2種血瘀證差異基因取交集得證型相關特異性基因與血瘀證共性基因3個子集。從蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）共表達網絡、基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析角度，探討2種血瘀證特異基因的作用異同。篩選三七通舒膠囊聯合丁苯酞活性成分靶點與血瘀證共性基因整合，獲得“藥物-疾病-證型”共同靶點，拓撲分析聚焦核心靶點并行分子對接，并構建共同靶點PPI網絡并行富集分析，探討三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證的作用機制。結果：獲取腦梗死氣虛血瘀證差異基因2 092個、陰虛血瘀證差異基因2 160個，其中氣虛血瘀證特異基因422個、陰虛血瘀證特異基因490個及血瘀證共性基因1 670個。其中氣虛血瘀證、陰虛血瘀證差異基因均通過多組分、多功能、多途徑發揮作用，但氣虛血瘀證中MMP-9、EIF4A3等靶點相互作用最強，主要通過T細胞受體信號通路等發揮作用;陰虛血瘀證中EGFR、STAT3等靶點相互作用最強，并通過ErbB信號通路發揮作用。篩選獲得274個藥物靶點，整合血瘀證共性基因后得32個共同靶點，拓撲分析后聚焦核心靶點SRC，分子對接發現氫鍵連接、混合Pi鍵連接和疏水作用可能是主要作用形式。三七通舒膠囊聯合丁苯酞以多組分、多功能、多途徑的形式介導趨化因子信號通路，cAMP信號通路等在腦梗死血瘀證中發揮作用。結論：2種血瘀證證型相關特異基因分析揭示了證型富集特點，為證型相關研究提供依據?！八幬?疾病-證型”共同靶點的分析結果揭示了三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證可能的通用分子機制。為中西醫結合治療腦梗死提供依據。

關鍵詞 三七通舒膠囊;丁苯酞;腦梗死;網絡藥理學;分子對接

Abstract Objective：To analyze the specific and common genes related to qi deficiency and blood stasis syndrome and yin deficiency and blood stasis syndrome of cerebral infarction by bioinformatics method，and to explore the mechanism of Sanqi Tongshu Capsule combined with butylphthalide in the treatment of blood stasis syndrome of cerebral infarction in order to provide theoretical basis for the prevention and treatment of cerebral infarction with combination of traditional Chinese and Western medicine.Methods：GEO chip data was analyzed，differential genes of qi deficiency and blood stasis syndrome was obtained and screened.From the perspective of PPI co-expression network，GO and KEGG enrichment analysis，the similarities and differences of the 2 blood stasis syndrome-specific genes were discussed.Sanqi Tongshu Capsules combined with butylphthalide active ingredient targets and blood stasis syndrome common gene integration was screened，and a common target of “drug-disease-syndrome” was obtained.Topological analysis focusing on core targets and parallel molecular docking，and common targets PPI network parallel enrichment analysis was constructed to explore the mechanism of Sanqitongshu Capsule combined with butylphthalide in the treatment of cerebral infarction with blood stasis syndrome.Results：A total of 2 092 differential genes of qi deficiency and blood stasis syndrome and 2 160 differential genes of yin deficiency and blood stasis syndrome of cerebral infarction were obtained，including 422 specific genes of qi deficiency and blood stasis syndrome，490 specific genes of yin deficiency and blood stasis syndrome and 1 670 common genes of blood stasis syndrome.Among them，there were 422 specific genes for qi deficiency and blood stasis syndrome，490 specific genes for Yin deficiency and blood stasis syndrome，and 1 670 common genes for blood stasis syndrome.Among them，the differential genes of qi deficiency and blood stasis syndrome and yin deficiency and blood stasis syndrome play a role through multi-component，multi-function，and multiple pathways.However，targets such as MMP-9 and EIF4A3 in qi deficiency and blood stasis syndrome have the strongest interaction，mainly through T cell receptors.In yin deficiency and blood stasis syndrome，EGFR，STAT3 and other targets have the strongest interaction，and they play a role through the ErbB signaling pathway.A total of 274 drug targets were screened and 32 common targets were obtained after integration of the common genes of blood stasis syndrome.After topological analysis，the core target SRC was focused.Hydrogen bond connection，mixed Pi bond connection and hydrophobic interaction were found to be the main action forms in molecular docking.The enrichment results of GO and KEGG showed that Sanqi Tongshu Capsule combined with butylphthalide mediated chemokine signaling pathway and cAMP signaling pathway in the form of multi-component，multi-function and multi-pathway in the blood stasis syndrome of cerebral infarction.Conclusion：The analysis of specific genes related to the 2 types of blood stasis syndrome reveals the enrichment characteristics of syndrome types and provides a basis for the related research of syndrome types.The analysis of the common target of “drug-disease-syndrome” reveals the possible general mechanism of Sanqi Tongshu Capsule combined with butylphthalide in the treatment of blood stasis syndrome of cerebral infarction，which provides basis for the treatment of cerebral infarction with the combination of traditional Chinese medicine and Western medicine.

Keywords Sanqi Tongshu Capsule; Butylphthalide; Cerebral infarction; Network pharmacology; Molecular docking

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.006

腦梗死是一種神經內科常見病、多發病，具有高病死率、致殘率的特點[1-2]。超早期溶栓或橋接機械取栓是目前治療腦梗死最為有效的手段，但嚴格的時間窗限制了溶栓比率，出血轉化限制了治療效果，故積極恢復腦循環，縮小缺血區域，改善神經功能是亟待解決的臨床問題，而中西醫結合防治策略具有重要意義[3]。中國腦梗死中西醫結合診治指南指出中西醫應當結合治療，互相補充，且在辨證的基礎上活血通絡應貫穿于治療的始終[4]。急性缺血性卒中指南指出丁苯酞目前是國內改善腦血循環的主要藥物之一，但丁苯酞以化學單體為有效成分，作用靶點較為單一，而三七通舒膠囊作為活血化瘀中成藥制劑之一，具有多種成分，可通過多靶點發揮作用，二者聯合應用具有協同治療、增加作用靶點的特點，二者臨床常聯合使用治療腦梗死[3]。本研究從生物信息學出發，整合多個數據庫，分析腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證差異基因，探討證型相關特異基因的異同，并對三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證通用分子機制進行探討，為中西醫結合防治腦梗死提供理論和實踐依據。

1 材料與方法

1.1 腦梗死氣虛血瘀證與陰虛血瘀證差異基因（DEGs）的篩選 利用GEO數據庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），以“cerebral infarction”OR“Blood Stasis”為檢索詞，獲取GSE100235數據集，數據集中各模型組均為再灌注24 h后取材，考慮為腦梗死早期。包括有假手術組（Sham組）：GSM2675543、GSM2675544、GSM2675545;氣虛血瘀模型組（QDBS組）：GSM2675543、GSM2675544、GSM2675545;陰虛血瘀模型組（YDBS組）：即GSM2675546、GSM2675547、GSM2675548。

利用R語言分別對QDBS組（3組）和Sham組、YDBS組（3組）和Sham組數據表達矩陣進行質量控制，繪制箱式圖及主成分分析圖;并采用limma包對表達矩陣進行差異性分析，以|logFC|≥1與adj.P.Val<0.05為篩選條件，分別篩選出腦梗死氣虛血瘀證與陰虛血瘀證DEGs，繪制火山圖及前50位熱圖。

進一步將腦梗死氣虛血瘀證與陰虛血瘀證DEGs取交集，獲得氣虛血瘀證、陰虛血瘀證證型相關特異基因與血瘀證共性基因3個子集，并利用韋恩圖將結果可視化。

1.2 2種血瘀證證型相關特異性基因分析 利用String功能蛋白關聯數據庫，設定“Multiple proteins”模式，分別導入腦梗死陰虛血瘀證、氣虛血瘀證證型相關特異基因，物種選定“Homo sapiens”，余均為默認設置，獲取蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）相關信息[5]。利用Cytoscape對PPI網絡進行可視化，采用Cytoscape cytoHubba對PPI進行Degree、Betweenness、Closeness算法拓撲分析，篩選出各算法前10位差異基因。同時利用DAVID數據庫，分別對2種證型特異基因進行基因本體（Gene Ontology，GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集。以“OFFICIAL GENE SYMBOL”格式導入，設定“Background”為“Homo sapiens”，設定P<0.05，分別導出細胞組分（Cellular Component，CC）、分子功能（Molecular Function，MF）、生物過程（Biological Process，BP）和KEGG通路富集，對P值取負對數，得出“-lgP”，P值越小，-lgP值越大，富集程度越大，并按-lgP排序，利用R語言ggplot2軟件包對前10位進行可視化。

1.3 潛在藥物靶點預測與腦梗死血瘀證共性基因共同靶點的篩選 藥物有效成分及結構式的收集：1）三七通舒膠囊為三七三醇皂苷制劑，主要活性成分為三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、三七皂苷Re[6];丁苯酞有效成分為消旋-3-正丁基苯酞。2）采用PubChem[7]（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數據庫收集各有效成分SDF結構式。潛在藥物靶點收集：將有效成分結構式導入Swiss Target Prediction[5]（http：//www.swisstargetprediction.ch/）數據庫，獲取三七通舒膠囊聯合丁苯酞潛在藥物靶點。

將潛在藥物靶點與腦梗死血瘀證共性基因取交集，獲得三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證可能作用的共同靶點，并利用韋恩圖將結果可視化。

1.4 共同靶點PPI網絡構建及拓撲分析 將共同靶點導入String數據庫獲取PPI相關信息，并利用Cytoscape對PPI信息進行可視化。利用Network analyzer對PPI進行拓撲分析，根據Degree值篩選。同時利用cytoHubba插件進行Degree、Betweenness、Closeness拓撲分析獲取前10位靶點，篩選藥物作用核心靶點。

1.5 共同靶點GO和KEGG富集分析 利用DAVID數據庫，對共同靶點進行GO富集與KEGG通路富集分析。設定P<0.05，分別導出CC、MF、BP和KEGG通路富集，對P值取負對數，得出“-lgP”，并按-lgP排序，利用R語言ggplot2軟件包對前10位進行可視化。

1.6 分子對接模擬 將1.3中獲得的藥物主要活性成分導入Chem3D進行優化;將1.4項下篩選出的核心蛋白靶點通過PDB[8]（https：//www.rcsb.org/）數據庫，選擇最佳蛋白晶體結構并下載其“PDB”格式文件。AutoDock Tools對活性成分進行預處理，使能量最小化。Discovery Studio對蛋白進行除水、加氫并預測對接活性位點，獲得配置參數坐標。利用AutoDock Vina將活性成分分別與核心蛋白對接。PyMOL、Discovery Studio軟件對對接結果進行可視化分析。

2 結果

2.1 腦梗死氣虛血瘀證與陰虛血瘀證差異基因（DEGs）篩選結果 利用GEO數據庫，獲取GSE100235數據集，采用R語言limma包分別對QDBS-Sham組、YDBS-Sham組數據進行歸一化與差異分析，并分別繪制QDBS-Sham組與YDBS-Sham組箱式圖（圖1A、圖1B）、主成分分析（PCA）圖（圖1C、圖1D）、差異基因火山圖（圖2A、圖2B）及前50位差異基因熱圖（圖3A、圖3B）。

歸一化、主成分分析結果顯示QDBS-Sham組、YDBS-Sham組各數據均處于同一數量級，可進行綜合分析?；鹕綀D、熱圖結果顯示：腦梗死氣虛血瘀證差異基因共2 092個，其中1 825個表達上調，267個表達下調;陰虛血瘀證差異基因共2 160個，其中1 985個差異基因表達上調，175個差異基因表達下調。

進一步對腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證差異基因取交集，并利用韋恩圖將結果可視化見圖4A、圖4B，其中有1 552個差異基因在2種證型中均表達上調（如JAK2、CASP3、CXCR5等），腦梗死氣虛血瘀證特異性上調基因273個（如EIF2AK3、CCR9等）、陰虛血瘀證特異性上調基因433個;118個差異基因在2種證型中均表達下調，149個氣虛血瘀證特異性下調基因，57個陰虛血瘀證特異性下調基因。綜合可得3個子集，即腦梗死氣虛血瘀證特異基因（422個）、陰虛血瘀證特異基因（490個）及血瘀證共性基因（1 670個）。

2.2 腦梗死2種血瘀證證型相關特異基因富集分析結果 通過String數據庫和Cytoscape軟件分別對腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證特異基因進行Degree、Betweenness、Closeness算法拓撲分析，分別篩選出各算法前10位基因。見表1～2。其中氣虛血瘀特異基因主要聚集在CCT7、MMP-9、EIF4A3等，陰虛血瘀特異基因主要聚集在EGFR、STAT3、ITGAM等。

GO和KEGG富集結果表明：氣虛血瘀證特異基因主要分布于膜、核質、外泌體、核仁、細胞質、轉錄因子復合體等細胞組分，通過蛋白質結合、ATP依賴性解旋酶活性、凝血酶受體活性、RNA聚合酶Ⅱ轉錄因子結合等，調控血小板活化、DNA修復、rRNA加工、免疫反應、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄調控等生物途徑，通過T細胞受體信號通路、RNA轉運、血小板活化、泛素介導的蛋白水解等信號通路發揮作用。陰虛血瘀證差異基因主要分布于細胞外泌體、胞質溶膠、高爾基體、核膜、內質網、吞噬溶酶體等，通過蛋白質結合、蛋白質復合物結合、受體活性、微管結合等，調控炎癥反應、凋亡過程、信號傳導、趨化性、免疫反應、白細胞遷移等生物過程，主要富集于Toll樣受體信號通路、造血細胞譜系、ErbB信號通路等發揮作用。利用R語言ggplot2軟件包，按-lgP排序，將2組前10位結果可視化。見圖5A、圖5B、圖6A、圖6B。

2.3 潛在藥物靶點與腦梗死血瘀證共性基因共同靶點篩選結果 通過文獻挖掘，收集三七通舒膠囊、丁苯酞主要活性成分4個，利用Pubchem數據庫獲得其結構式，通過Swiss Target Prediction數據庫對活性成分相關靶點進行預測，得到三七通舒膠囊聯合丁苯酞274個潛在靶點，其中丁苯酞108個，三七通舒膠囊175個靶點。

將藥物靶點與腦梗死血瘀證共性基因取交集，獲得三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證靶點32個，并利用韋恩圖將結果可視化。見圖7，具體靶點見表3。

2.4 共同靶點蛋白PPI網絡構建 利用String數據庫及Cytoscape軟件對共同靶點進行PPI分析，得出PPI網絡圖。設定1≤Degree值<5為綠色，5≤Degree值<10為粉色，Degree值≥10為大紅色。見圖8。該網絡圖中共有31個靶點（PLA2G7無相互作用），其中CASP3（Degree值=15），SRC（Degree值=13），NR3C1（Degree值=10）等，表明三七通舒膠囊聯合丁苯酞可通過多個作用靶點在腦梗死中發揮作用。

進一步利用Cytoscape中cytoHubba插件進行Degree、Closeness、Betweenness算法拓撲分析，篩選出各算法前10位差異基因。見表4。根據拓撲分析結果，明確共同靶點核心基因為CASP3、SRC、NR3C1，與Degree值分析結果一致。

2.5 共同靶點GO和KEGG富集分析 利用DAVID數據庫，對32個共同靶點進行GO及KEGG富集分析，共富集92個BP、17個CC、26個MF以及69個KEGG通路。對P值取負對數，篩選出富集程度前10位進行分析，可視化見圖9A、圖9B。GO富集結果顯示，共同靶點主要分布于細胞表面、胞質溶膠、質膜、神經元投射、磷脂酰肌醇-3-激酶復合物、細胞質等細胞成分中，通過調節多種激酶（如蛋白激酶、氨肽酶、磷脂酰肌醇-3-激酶）的活性、激酶結合、蛋白質結合等方式，參與血管內皮生長因子受體信號通路、白細胞遷移、蛋白質磷酸化、磷脂酰肌醇介導的信號傳導、血小板活化等生物過程。而這些生物過程主要通過趨化因子信號通路、cAMP信號通路等發揮作用。提示三七通舒膠囊聯合丁苯酞可通過多細胞組分、多途徑參與多種生物過程，并富集于多種通路治療腦梗死血瘀證。

2.6 分子對接模擬結果 共同靶點拓撲分析結果表明，核心基因主要為CASP3、SRC等，結合KEGG富集結果，CASP3主要富集通路與腫瘤相關，與本研究所探討的內容無關，且CASP3常作為下游效應蛋白發揮作用，故暫不將其列為核心基因。而KEGG富集結果表明，SRC主要通過參與趨化因子信號通路在腦梗死中發揮調控作用。SRC原癌基因為非受體酪氨酸激酶，其主要磷酸化位點包括一個由相鄰SRC分子在激酶域中磷酸化產生的pTyr419激活性位點和由C端SRC激酶（CSK）或CSK同源激酶（CHK）產生的pTyr530抑制性位點[9]。研究表明，SRC抑制劑在缺血性腦損傷早期有效[10-11]，抑制SRC不會影響中風后急性的腦血流量或缺血半球的灌注[11]，且在腦梗死早期，活化的SRC激酶可通過上調VEGFA的產生，加重缺血后的血腦屏障滲漏[12]。所以在腦梗死早期應當抑制SRC激酶的磷酸化，減輕血腦屏障的破壞，以保護神經功能。所以腦梗死急性期治療藥物應當作用于SRC的C端抑制性位點。

在PDB官網中獲取c-SRC結構式，利用AutoDock vina分別將丁苯酞、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、三七皂苷Re與其進行分子對接模擬，利用PyMOL、Discovery Studio軟件對結果進行可視化。見圖10。分子對接模擬結果表明，丁苯酞與三七通舒膠囊活性成分主要通過氫鍵、烷基疏水鍵、混合Pi/烷基疏水鍵等與c-SRC相結合。

3 討論

腦梗死屬于中醫“缺血中風”范疇，為神經內科常見病，因其起病急驟，病情變化迅速兇險，通常遺留后遺癥，不僅給患者身心健康造成威脅，且增加了醫療負擔。中醫學對于中風的認識可追溯至《黃帝內經》，如《素問·生氣通天論》曰“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”;《素問·調經論》云：“血之與氣并走于上，則為大厥?！倍鴼v代醫家對于中風的認識頗多，現認為其主要為虛（陰虛、氣虛）、火（肝火、心火）、風（肝風、外風）、痰（風痰、濕痰）、氣（氣逆）、血（血瘀）六端，而虛、火、風、痰、氣五端可導致氣機無力或逆亂，血行停滯或瘀阻，進而形成病理產物之瘀血阻滯腦脈腦絡，可見瘀為最終形成缺血中風的核心。腦絡瘀阻，則清陽不升，腦髓失于充養，元神失司，則見猝然昏仆，不省人事等;脈中瘀阻，則肢體缺于濡養、半身不遂、口眼歪斜等癥可見。而又以陰虛、氣虛最為根本，陰虛則或血化無源，或血液黏滯，氣虛則血行無力，氣血失和。故血瘀是缺血中風發病的關鍵因素，而又以氣虛血瘀、陰虛血瘀為臨床常見證型。腦梗死臨床治療多以中西醫結合治療為主，其原則在于中西醫相互補充，取二者之長，如西醫改善腦循環的藥物有限，而中藥中大部分活血化瘀藥物均具有改善腦循環的作用[4]。作為改善腦梗死后腦循環的藥物，丁苯酞常與三七通舒聯用，且有研究表明三七通舒膠囊聯合丁苯酞可有效改善急性腦梗死患者神經損傷程度，降低血液黏度，防止血栓形成等[13]。

本研究從GEO芯片數據出發，PPI網絡和富集分析結果表明，2種證型特異基因均可通過多組分、多方式、多途徑參與腦梗死的病理進程。但氣虛血瘀證特異基因中MMP-9、EIF4A3等相互作用最為明顯，富集通路主要為T細胞受體信號通路等;陰虛血瘀特異基因則聚集在EGFR、STAT3等，主要通路為ErbB信號通路等，提示證型不同，作用靶點及途徑可能存在差異，為證型相關研究提供依據。

進一步利用Pubchem、Swiss Target Prediction獲取274個三七通舒膠囊聯合丁苯酞的活性成分預測靶點，整合藥物活性成分預測靶點與腦梗死血瘀證共性基因，獲得32個三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證的作用靶點。共同靶點PPI網絡結果表明藥物主要作用靶點為SRC、CASP3、NR3C1、PIK3CA、PIK3R1、PIK3CG等，GO富集及KEGG富集結果表明，三七通舒膠囊聯合丁苯酞主要在多細胞組分通過調節多種激酶如蛋白激酶、氨肽酶、磷脂酰肌醇-3-激酶的活性、激酶結合、蛋白質結合等方式，參與血管內皮生長因子受體信號通路、蛋白質磷酸化、磷脂酰肌醇介導的信號傳導等生物過程，通過趨化因子信號通路等發揮作用。相關拓撲分析篩選出核心靶點SRC，行分子對接表明三七通舒膠囊聯合丁苯酞主要活性成分可與c-SRC活性位點以氫鍵、巰基疏水鍵、Pi/巰基疏水鍵、范德華力等方式結合并發揮調控作用。

研究表明，在腦梗死早期，血腦屏障完整性的破壞不僅是梗死的結果，更會導致中風的進一步發展。在創傷和缺血性損傷的病理情況下，星形膠質細胞分泌炎癥介質如血管內皮生長因子A（VEGFA）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、趨化因子和細胞因子等，這些因素直接或間接加劇了腦損傷和血腦屏障的破壞[14-16]。MMPs的激活是缺血性血腦屏障破壞的主要原因，而MMPs抑制劑通常被認為是血腦屏障的保護劑[17]。抑制MMPs的活性是中藥如通竅活血湯等血腦屏障保護作用的關鍵[18]。SRC激酶家族是涉及多種細胞過程（包括血腦屏障調節）的信號蛋白，已有研究表明，SRC激酶可調節MMP，從而參與血腦屏障的調節[19]，而抑制SRC激酶的磷酸化可能誘發腦梗死血腦屏障損傷并減輕腦水腫和梗死[10]。此外腦梗死后SRC激酶可調節大腦中VEGF介導的血管通透性，抑制SRC活性可降低血管通透性，從而減輕腦損傷[11]。PI3K/AKT通路的激活可介導下游核因子κB途徑減輕炎癥反應以減少血腦屏障的破壞[20]。而PI3K/AKT通路可作為SRC的下游發揮作用[21]。

而丁苯酞預處理可減輕MCAO模型的血腦屏障損傷和腦水腫[22-23]。其可通過上調緊密連接打敗下調小窩蛋白減輕腦缺血再灌注損傷誘導的血管通透性惡化，從而改善神經功能和腦血流量，但其上游機制尚未得到明確闡述[24]。人參皂苷Rg1可能通過下調蛋白酶激活受體1（PAR-1）來減輕大鼠局灶性腦缺血所致的神經損傷、腦梗死體積和血腦屏障通透性[25]。冰片配伍黃芪甲苷與三七總皂苷能不同程度降低腦缺血/再灌注后血腦屏障（BBB）通透性的增加，減輕腦水腫，對抗腦組織損傷[26]。此外，三七皂苷R1可通過PI3K/AKT通路減輕腦缺血缺氧性損傷[27]。人參皂苷代謝產物可通過抑制c-SRC/EGFR的磷酸化，介導下游信號分子的失活[28]。

綜上所述，通過整合多個數據庫，分析腦梗死氣虛血瘀證、陰虛血瘀證證型相關特異基因，揭示了證型相關富集特點，為證型相關研究提供依據?！八幬?疾病-證型”共同靶點的分析結果揭示了三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死血瘀證可能的通用機制。預測其可能通過調節SRC磷酸化，介導下游PI3K相關信號通路調節腦梗死血瘀證早期血腦屏障的通透性以減輕腦水腫，發揮早期腦梗死保護作用，為早期使用三七通舒膠囊聯合丁苯酞治療腦梗死提供依據。

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（2020-07-15收稿 責任編輯：芮莉莉）