基于“大氣”理論論治高危特發性膜性腎病

張林 薛小琴 胡櫻麗

摘要 膜性腎病（Membranous Nephropathy，MN）是一種慢性腎臟疾病，發病高峰期在30～50歲，60%～80%膜性腎病表現為腎病綜合征。特發性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN），約占膜性腎病的2/3，根據尿蛋白的量可以分成低危、中危、高危3個等級。中醫學認為，“大氣”虧虛是高危IMN的發病原因，進而導致“大氣”“滯而不運、脫而不升、散而不聚”的病理狀態，臨床根究“大氣”的不同病理狀態，可以從“補氣清源、活血澄源、固腎復源”3方面來治療高危IMN，對臨床有一定指導意義。

關鍵詞 高危;特發性膜性腎病;大氣;蛋白尿;感染;血栓栓塞

Abstract Membranous Nephropathy（MN） is a kind of chronic nephritic disease.The peak period of onset is from 30 to 50 years old，and 60% to 80% of membranous nephropathy is characterized by nephrotic syndrome（NS）.Idiopathic Membranous Nephropathy（IMN） accounts for about 2/3 of membranous nephropathy.According to the amount of urine protein，it can be divided into three grades：the low，medium and high-risk.TCM holds that “Da Qi” deficiency is the etiology of high-risk IMN，leading “Da Qi” to the pathology of “delay shipment，and do not rise，but not to get together”.Clinical research on the different pathological states of “Da Qi” shows that high-risk IMN from three aspects of “tonifying qi and clearing the source，promoting blood circulation and clarifying the source，and strengthening the kidney and restoring the source”，which has certain guiding significance for clinical practice.

Keywords High risk; Idiopathic membranous nephropathy; Da Qi; Proteinuria; Infection; Thromboembolism

中圖分類號：R242文獻標識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.018

膜性腎病是以腎小球毛細血管袢上皮大量免疫復合物彌漫性沉積、腎小球基底膜增厚伴“釘突”改變為病理特征的腎小球疾病[1]。一項北京的單中心研究2008—2018年4 056例腎臟穿刺發現IMN患者表現為腎病綜合征患者（76.7%）[2]。IMN部分患者療效欠佳，容易復發，我們根據臨床跟師體會，從“大氣”論治高危IMN[3]，臨床療效滿意?，F報道如下。

1 IMN的危險因素與治療局限

IMN治療的首要目的是減少尿蛋白，穩定腎功能。KDIGO指南對免疫抑制劑的使用也做了相關限制，糖皮質激素聯合烷化劑仍然是目前治療的首選，但是對于中高危險的腎功能不全患者，鈣調磷酸酶抑制劑、小劑量糖皮質激素、烷化劑應慎重考慮，避免加重腎損傷[4]。研究發現，激素加環孢素的5年復發率達32%，激素加環磷酰胺的5年復發率為6%[5]，不良反應多。臨床上，由于患者經常復發或者長期環磷酰胺累積量達峰值，鈣調磷酸酶抑制劑不可忽視的腎臟毒性[6]，以及鈣調磷酸酶抑制劑停藥后的較高復發率[7]，臨床對IMN復發患者免疫抑制劑的選擇應謹慎選擇。

研究發現，低血清白蛋白，脂蛋白水平和肌酐是IMN的危險因素[8-9];高膽固醇、高血壓、腎間質炎癥細胞浸潤及腎小球硬化是腎小球濾過率下降的危險因素[10];IMN終末期腎功能衰竭的危險人群是老年男性（>60歲）[11]。獨立危險因素最終均可引起病情復發，或者并發感染，靜脈血栓形成，甚至進展成終末期腎病，因此，控制或延緩IMN患者尿蛋白，血清白蛋白、血脂、腎小球濾過率的進一步發展是預防IMN復發的關鍵所在。

2 “大氣”初探與IMN中醫認識

“大氣”之名初見于《黃帝內經》。其義有三：一為造化之氣，即自然界之清氣?！端貑枴贰搬唬捍髿馀e之也。燥以干之，暑以蒸之，風以動之，濕以潤之，寒以堅之，火以溫之?！倍樽跉??！鹅`樞》云：“其大氣之摶而不行者，積于胸中，命曰氣海，出于肺，循喉咽，故呼則出，吸則入。”三為邪氣?！鹅`樞》“黃帝曰：大氣入于藏府者，不病而卒死矣。”此處認為是邪氣?！督饏T要略》：“陰陽相得，其氣乃行;大氣一轉，其氣乃散?！痹氖撬[病在氣分的治則，意為人體大氣運轉正常，則陰寒邪氣就會自動消散，從而陰陽平衡，此處的大氣是指胸中宗氣，水腫是IMN患者最突出的表現，張談曾報道過用“轉大氣”之法來治療急性腎小球腎炎導致的水腫[12]，可見用“轉大氣”之法來治療腎臟是有一定意義的。本研究認為“轉大氣”的治療方法同樣適用于IMN，只不過此時IMN的水腫不僅在氣分，還涉及血分，治療上不僅需要補宗氣，還需除邪氣、填精氣。

IMN多屬于中醫水腫、尿濁、虛勞等范疇，諸多醫家認為該病多與脾腎兩虛有關。腎為主水之臟，腎虛則膀胱氣化失司，水濕外溢致顏面、四肢水腫;腎虛藏精失司，則精氣下泄，故可見蛋白尿。脾腎作為先后天之本，二者在水液代謝過程中均具有重要地位，因此認為脾腎虧虛是IMN的基本病機，脾腎虧虛，不能行水，水道運行不利，血行緩慢，久積成瘀，如《血證論》的“病水者未嘗不病血”之說;精氣外泄，氣為血之帥，正氣不足，氣虛推動無力，血行不暢而瘀滯。正如《讀醫隨筆·虛實補瀉論》謂：“葉天士謂久病必治絡，病久氣血推行不利，血絡之中必有瘀凝……”故IMN多有瘀血[13]，瘀血阻礙人體正常氣機的運行，是人體致病的邪氣。

3 從“大氣一轉，其氣乃散”治療高危IMN

IMN高?；颊呷梭w精微物質丟失過多，不僅僅表現脾腎虧虛，瘀血內生，還有一派氣脫之像，患者體內氣機虛脫逆亂，隨時會危及生命。高危IMN患者病情纏綿難愈，容易復發，大部分患者預后欠佳，中醫藥具有多途徑，多靶點，多通路的優勢，對于IMN的治療具有得天獨厚的優勢，能減輕西藥的不良反應，改善患者生命質量。根據《金匱要略》：“夫病痼疾加以卒病，當先治其卒病，后乃治其痼疾。”臨床高危IMN的“大氣”多是“脫而不升、滯而不運、散而不聚”的病理狀態。此處的“轉氣法”先大補元氣扶正氣;兼活血化瘀除邪氣;后固腎填髓復精氣，故臨床從“大氣”治療高危IMN共有三法：一補氣清源，二活血澄源，三固腎復源。

3.1 補氣清源 《本草綱目》卷五十二：“故曰氣者血之帥也。氣升則升，氣降則降;氣熱則行，氣寒則凝。”中醫認為“氣為血之帥，血為氣之母”，補氣使血有所化，活血助氣能行，氣能攝血，氣能行血。《素問·六節藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”IMN高?；颊卟粌H僅脾腎不足，全身一派氣脫之像，此處的氣脫之像不僅嚴重地影響患者疾病的進展和預后，甚至會危及患者生命，根據急則治標，緩則治本的原則，應大補元氣，先救氣脫，再治氣虛。對于氣脫，臨床常用大劑量黃芪，人參之屬，補胸中宗氣之脫，恩師在臨床中黃芪有時候能用至200 g，可以補氣清源，宗氣能足，運化有權，氣血能生，則生機自現。

3.2 活血澄源 “久病入絡”學術思想最早出現于春秋戰國時期的《黃帝內經》?！端貑枴ふ{經論》有言：“五臟之道皆出于經隧，淤血阻絡，血氣不和，百病乃變化而生?！鼻宕~天士繼承和發揚了前代的學術成果，明確提出了“久病入絡”和“久痛入絡”的觀點，認為患者失治誤治，或病勢纏綿，日久不愈，只要邪氣久羈，必然傷及血絡，而成絡病。強調“初為氣結在經，久則血傷入絡”，IMN患者病情遷延日久，纏綿難復，病邪深入，血絡受病，瘀血內生。曹式麗教授認為膜性腎病的病位在腎絡，病機關鍵為腎絡郁滯，瘀血阻塞腎絡，從絡論治是治療膜性腎病的重要原則[14]，一般活血藥恐不能深達病灶，須加水蛭，土鱉蟲，蜈蚣，全蝎等蟲類藥方能活血搜風剔絡，祛除瘀邪，借蟲蟻游走之力活血化瘀。

3.3 固腎復源 明代醫家李中梓的《醫宗必讀·虛癆》曰：“水為萬物之源元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生?！崩钪需魈岢銎⒛I有“互贊之功能”，認為脾腎之間存在著相輔相成的協同和輔助關系。IMN基本病機是腎虛開闔失暢，脾虛運化無權，氣不能化水，在引起濕停的基礎上發為本病，所以治療上必須標本兼顧，固腎復源，補脾益腎，水有源則活，精氣有源則暢行。在IMN的臨床治療中，恩師常以金櫻子，酒萸肉，五味子之類酸收歸腎之品固腎填精，以白術，蒼術，茯苓之品顧護脾臟，脾腎互贊，精氣能安。

3.4 臨床常用組方 對于高危IMN患者，恩師常選擇補氣活血固腎之法貫穿治療的始終，恩師根據多年經驗，根據“大氣”的“脫而不升、滯而不運、散而不聚”的病理狀態，自創三源湯，包括“補氣清源湯”“活血澄源湯”“固腎復源湯”?！把a氣清源湯”君用大劑量黃芪、人參、黨參扶正氣脫;臣炒白術、陳皮、半夏助氣能行，顧護中焦，脾胃安和，坐鎮中州，補氣而不滯;佐清風藤、絡石藤、防己祛風除濕;丹參、桃仁、水蛭活血化瘀，搜風剔絡?！盎钛卧礈本猛流M蟲、水蛭、桃仁、紅花之類活血化瘀;臣黃芪、黨參補氣而有源，活血而不傷氣;金櫻子、芡實、黃精、覆盆子補腎填精。“固腎復源湯”君以金櫻子、芡實、五倍子、五味子、山萸肉固腎填精;臣以黃芪、黨參、炒白術助氣能生;佐以水蛭、桃仁、紅花活血化瘀。臨床研究發現，補氣清源湯中的代表藥黃芪對促進血漿蛋白合成，減輕水腫癥狀、尿蛋白漏出和改善微循環有較好的效果[15]，可增加機體體抗力，減少感染?；钛螠械拇硭幩卧缫驯蛔C實含有凝血酶抑制劑[16]，與凝血酶形成不可逆的復合物，并抑制血栓的形成。固腎復源湯的代表藥物芡實及金櫻子均具有降低蛋白尿的作用[17]。

4 經典案例

某，女，51歲，2020年1月5日門診初診。主訴：雙下肢水腫3月余，加重5 d。現病史：患者3月前無明顯誘因出現雙下肢水腫，就診于某三甲醫院，查尿常規：潛血3+，尿蛋白3+，24 h尿蛋白11 g;腎臟活檢：Ⅱ期膜性腎病;考慮“慢性腎小球腎炎，腎病綜合征，特發性膜性腎病”，對癥治療好轉后出院，出院至今規律口服他克莫司片1.5 mg，2次/d，出院后患者雙下肢間斷水腫，5 d前水腫蔓延至全身?？淘\：患者精神萎靡，面色白光白，全身水腫，四肢乏力，腰膝酸軟，已絕經，納差，夜尿頻多，尿中泡沫，大便調，舌質淡白、苔薄少，脈細弱。門診化驗：生化：ALB 26.9 g/L，TP 54.6 g/L，TC 6.04 mmol/L，CREA 32.3 μmol/L，eGFR 124 mL/min/m2，余項正常;24 h尿蛋白8.61 g;尿常規：BLD3+，PRO4+;尿酶四項：NAG89U/L，GAL47U/L，LMPT11 g/L，U-mABL10 014 mg/L。

西醫診斷：慢性腎小球腎炎，腎病綜合征，特發性膜性腎病，高脂血癥。中醫診斷水腫病，辨證為氣虛血瘀，脾腎虧虛證。處方：黃芪90 g、黨參30 g、土鱉蟲20 g、水蛭9 g、石菖蒲20 g、萆薢30 g、茯苓15 g、陳皮10 g、白術10 g、神曲10 g、防風6 g、蓮須10 g。共7劑，每日1劑，水煎服。西藥口服他克莫司片1.5 mg，2次/d。方中黃芪、黨參大補元氣，急救氣脫，共為君藥;佐以陳皮使補氣而不滯;土鱉蟲、水蛭，以活血通絡，化瘀消癥，共為臣藥;萆薢、菖蒲、茯苓，以通利水道，利水滲濕;白術、神曲健脾利胃，固護中焦;防風與萆薢共祛內外之風，預防外感。

2020年1月12日二診：面色淡白，乏力減輕，僅雙下肢輕度指凹性水腫，精神好轉，夜尿及溲中泡沫減少;舌質淡紅，苔少，脈沉細。復查24 h尿蛋白4.54 g，尿酶四項：NAG26 U/L，GAL15.1 U/L，LMPT4.16 g/L，U-mABL 3 599 mg/L;尿常規：BLD2+，PRO3+。原方土鱉蟲加至30 g，黃芪加至100 g，加炒麥芽10 g，防風加至10 g。共14劑，每日1劑，水煎服?；颊甙Y狀好轉，據此實驗室檢查結果，患者已從高危IMN降為中危，氣脫之像緩解，考慮尿蛋白雖已減少，氣仍不足，繼續投以補氣藥。

2020年1月26日三診：患者面色轉紅潤，水腫減輕，神志清晰，精神好轉，夜尿及溲中泡沫減少，舌質淡紅，苔薄少，脈沉細。復查：24 h尿蛋白3.72 g，尿酶四項：NAG14.6 U/L，GAL4.2 U/L，LMPT 5.3 g/L，U-mABL 4 127 mg/L;尿常規：BLD2+，PRO3+。原方加芡實15 g、金櫻子20 g、五味子10 g、五倍子15 g。共14劑，每日1劑，水煎服。患者癥狀好轉，體征平穩，正氣漸復，此時是固腎填精的好時機，以芡實、金櫻子、五味子、五倍子補腎固精。

2020年2月19日四診：面色紅潤，水腫未復發，舌質淡紅，苔薄少，脈沉細。復查：NAG10 U/L，GAL4 U/L，LMPT5.8 g/L，U-mABL2 177 mg/L;尿常規：BLD2+，PRO3+;24 h尿蛋白1.56 g;生化：ALB34 g/L，TP62 g/L，TC5.7 mmol/L，CREA 33 μmol/L，eGFR125 mL/min/m2，余項均正常。原方去防風，共14劑，每日1劑，水煎服?；颊哒龤庖褟停鶕炛笜耍褟腎MN中危轉為低危，因患者恐懼他克莫司，結合病情，準許停用他克莫司片[2]。

現患者體征平穩，24 h尿蛋白控制在1.5 g左右，2周左右門診隨診。

按語：“大氣一轉，其氣乃散?！闭^“有形之血不能速生，無形之氣所當急固。”大劑量的補氣藥，可以力挽狂瀾，補氣固脫，使有形之血生于無形之氣。本案例中，一診患者一派氣脫之像，用90 g的黃芪，其目的就是大補元氣，氣足則能固，能固則精微不外泄，兼用活血法祛除瘀邪;二診時，24 h尿蛋白已經從8.61 g減至4.54 g，考慮患者依然氣虛，在原方基礎上黃芪，土鱉蟲，再加麥芽助后天運化。三診患者正氣漸復，此時才是固腎培元之機，加芡實，金櫻子，五味子之類以補腎固精。四診患者正氣已復，已能抗邪，去防風。

5 討論

大量蛋白尿及水腫是IMN常見臨床表現，常表現為腎病綜合征，且反復出現，難以控制。蛋白質是人體的精微物質，宜藏不宜瀉，宜升不宜降，人體脾腎兩虛，腎失封藏，脾不升清，蛋白質從腎臟流失，發病為IMN。高危IMN患者由于蛋白的大量丟失，導致正氣虛脫，瘀血內生，根據“急則治其標，緩則治其本”的原則，患者此時病情危急，單用健脾益腎法已經不能治標，必須投以大劑量黃芪、人參之類扶正固脫，兼用活血藥化瘀消癥，靜待正氣恢復后固腎填精，滋后天以養先天。

感染是IMN患者最常見的并發癥，也是患者腎病綜合征復發及對治療無反應的原因。其發生與低蛋白血導致的蛋白質營養不良、免疫功能紊亂有關。補氣藥的代表黃芪能顯著地減少尿蛋白[18]。補氣清源法可以預防感染，改善人體免疫功能。臨床恩師常用大量黃芪給IMN高危患者補氣，其一糾正氣脫;其二固表防邪，預防外感;其三能行水消腫。

血栓栓塞是公認的腎病綜合征的并發癥，在高危IMN患者中亦常見。活血化瘀的代表藥物水蛭早已被證實含有凝血酶抑制劑[19]，與凝血酶形成不可逆的復合物，并抑制血栓的形成?；钛卧捶梢苑姥?，破瘀血。臨床恩師多用水蛭，土鱉蟲，地龍破血通經，逐瘀消癥。且補氣活血同用，使補氣而不滯，活血不傷氣。

蛋白尿作為IMN的重要癥狀，是影響IMN預后的重要危險因素之一[20]。固腎復源法可以降低患者尿蛋白。恩師常用芡實、金櫻子、五味子、五倍子之類。金櫻子醇的水提取物可顯著降低被動型Heymann腎炎大鼠的尿蛋白、肌酐，升高血漿白蛋白并能改善腎臟病理的損傷[18]。IMN高?；颊卟∏槲＜?，病情變化迅速，發掘中西醫聯合治療優勢并應用于臨床，能更好地預防并減輕患者急危重癥的發生，改善患者的生命質量。

參考文獻

[1]楊柳，劉東偉，劉章鎖.膜性腎病流行病學研究進展[J].中華腎臟病雜志，2016，32（3）：229-232.

[2]劉英杰，張啟東，郭維康，等.北京地區單中心2008～2018年特發性膜性腎病流行病學變遷[J].臨床和實驗醫學雜志，2019，18（2）：181-183.

[3]Hofstra JM，Wetzels JF.Management of patients with membranous nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（1）：6-9.

[4]于澈，王榮.特發性膜性腎病診療指南解讀[J].臨床內科雜志，2015，32（8）：575-576.

[5]黃智敏，陳科杰.環孢素A和環磷酰胺治療特發性膜性腎病的療效、復發率及副作用研究[J].北方藥學，2016，13（9）：66.

[6]Stangou M，Marinaki S，Papachristou E，et al.Immunosuppressive regimens based on Cyclophospamide or Calcineurin inhibitors：Comparison of their effect in the long term outcome of Primary Membranous Nephropathy[J].PLoS One，2019，14（8）：e0217116

[7]孫潔雨，郭宏麗，許靜.鈣調磷酸酶抑制劑在兒童難治性腎病綜合征中的應用進展[J].中國新藥雜志，2018，27（13）：1515-1520.

[8]蘇艷.特發性膜性腎病治療反應的影響因素[J].深圳中西醫結合雜志，2019，29（8）：171-173.

[9]Zhang BO，Cheng M，Yang M，et al.Analysis of the prognostic risk factors of idiopathic membranous nephropathy using a new surrogate end-point[J].Biomed Rep，2016，4（2）：147-152.

[10]李怡然，解汝娟，隋滿姝，等.膜性腎病的臨床病理特點及腎小球濾過率下降的危險因素[J].臨床與病理雜志，2018，38（11）：2409-2415.

[11]Yokoyama H，Taguchi T，Sugiyama H，et al.Membranous nephropathy in Japan：Analysis of the Japan Renal Biopsy Registry（J-RBR）[J].Clin Exp Nephrol，2012，16（4）：557-563.

[12]張談，裘雯慧，王斌，等.張迪蛟“轉大氣”臨床驗案四則[J].中華中醫藥雜志，2011，26（4）：736-738.

[13]丁英鈞，蔡冀民，潘莉，等.慢性腎臟病“腎絡淤阻”共有病機學說及臨床意義[J].時珍國醫國藥，2011，22（3）：690-691.

[14]支勇，趙巍，曹式麗.曹式麗運用辛通暢絡法治療膜性腎病經驗[J].中醫雜志，2019，60（17）：1459-1462.

[15]Ahmed MS，Hou SH，Battaglia MC，et al.Treatment of idiopathic membranous nephropathy with herb Astragalusmembranceus[J].Am J Kidney Dis，2007，50（6）：1028-1032.

[16]Song X，Mo W，Liu X.The NMR solution structure of recombinant RGD-hirudin[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，360（1）：103.

[17]金勁松.水陸二仙丹治療腎病綜合征大鼠蛋白尿的作用機理研究[D].武漢：湖北中醫學院，2007.

[18]余凌，李驚子，王海燕，等.黃芪當歸在腎臟疾病中的應用及其機制研究進展[J].中國中西醫結合雜志，2001，21（5）：396-398.

[16]Song X，Mo W，Liu X.The NMR solution structure of recombinant RGD-hirudin[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，360（1）：103.

[19]倪麗，石詠軍，劉珍珍，等.影響特發性膜性腎病患者預后的危險因素分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2018，19（4）：321-323.

[20]陳敬民，李友娣.金櫻子醇提物對被動型Heymann腎炎大鼠的藥理作用研究[J].中藥材，2005，28（5）：408-410.

（2020-07-21收稿 責任編輯：芮莉莉）