維生素D3對乙型肝炎肝硬化代償期患者肝功能、肝纖維化指標及免疫因子的影響

閆登科 李美嬌 黃瑞娜

河南平頂山市第一人民醫院消化內二科 (河南 平頂山， 467000)

乙型肝炎肝硬化代償期(CP-HBV)為肝硬化早期，若經積極有效治療，不僅可抑制疾病進展，還可逆轉肝硬化病理進程[1]。乙型肝炎病毒(HBV)持續侵襲、免疫失衡以及肝纖維化是導致乙型肝炎肝硬化發生并推動其進展的重要因素，故有效清除HBV、糾正免疫失衡、抑制肝纖維化進程是臨床治療CP-HBV患者的關鍵[2]。對于CP-HBV，既往多行抗病毒治療，該療法盡管可使多數患者獲益，但仍難以控制部分患者病情[3]。研究證明，維生素D3(VD3)可調節神經內分泌，提高免疫功能，抑制肝纖維化進程，改善患者轉歸[4]。我院于2014年1月至2019年12月采用VD3治療CP-HBV患者，以評價其療效并探究其對肝功能、肝纖維化指標及免疫因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年12月于我院接受治療的CP-HBV患者126例，男74例(58.73%)，女52例(41.27%)，年齡27～72歲，平均年齡(46.29±4.81)歲；乙型肝炎病程2～13年，平均病程(5.60±0.58)年；Child-Pugh分級：A級。按照隨機數字表法將126例CP-HBV患者分為研究組(n=63)與對照組(n=63)，兩組患者基線資料無差異(P>0.05)。

1.2 納入標準 符合《慢性乙型肝炎診斷標準(2015)》中CP-HBV診斷標準[5]，并經影像學檢查確診；患者知情同意。

1.3 排除標準 乙型肝炎肝硬化失代償期患者；自身免疫性肝炎、肝硬化患者；其他類型肝炎病毒感染或其他肝病患者；30 d內使用本研究藥物或其他藥物治療患者；本研究藥物不耐受；惡性腫瘤患者；合并其他內科疾病患者；心腎功能異常患者；依從性差患者；自身免疫性疾病患者；妊娠、哺乳期女性。

1.4 方法 兩組患者均口服替比夫定600 mg/次，1次/d，連續12個月；研究組患者加口服VD3(骨化三醇膠丸)，1粒/次，1次/d，連續治療12個月。

1.5 觀察指標 觀察兩組患者治療前后血清總膽紅素(TBil)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)等肝功能指標；血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)等肝纖維化指標水平；血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T細胞水平。HBeAg、HBV DNA、完全應答等病毒學指標變化情況以及不良反應。肝功能指標以全自動生化分析儀檢測；肝纖維化指標以放射免疫法檢測；T細胞以流式細胞術檢測；HBeAg以電化學發光法檢測；HBV DNA以PCR法檢測，完全陰轉為HBV DNA低于1.0×103copies/ml。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能指標比較 見表1。

表1 兩組患者肝功能指標比較

2.2 兩組患者肝纖維化指標比較 見表2。

表2 兩組患者肝纖維化指標比較

2.3 兩組患者T細胞比較 見表3。

表3 兩組患者T細胞的比較

2.4 兩組患者病毒學指標比較 見表4。

表4 兩組患者病毒學指標的比較 [n(%)]

2.5 兩組患者不良反應比較 見表5。

表5 兩組患者不良反應比較 [n(%)]

3 討論

CP-HBV為HBV復制，引發并推動肝纖維化，致使肝功能逐漸喪失的病理階段。若該階段無法得到有效控制，CP-HBV易進展至肝硬化失代償期，部分患者甚至可進展為肝癌[6]。抗HBV復制、抑制肝纖維化是治療CP-HBV的重要方法[7]。替比夫定為核苷類藥物，可選擇性降低HBV聚合酶活性影響HBV DNA正鏈復制，抑制HBV DNA形成，從而發揮抗病毒作用[8]。資料顯示，替比夫定雖可有效抑制病毒復制，但常易導致HBV耐藥，且難以糾正免疫失衡，不能有效逆轉肝纖維化，從而不能延緩CP-HBV進展[9]。

CP-HBV患者多存在免疫功能失衡，致使細胞殺傷毒性降低，難以徹底清除病毒[10]。研究證明，HBV不但可下調VD3受體途徑抑制機體免疫，還可促進分泌TGF-β及IL-10等調節性細胞因子，誘導表達抑制性受體基因，抑制T細胞增殖[11]。T細胞介導細胞免疫應答，其水平可準確反映機體免疫功能[12]。VD3為免疫調節劑，可經結合T細胞上的相關受體調節T細胞功能，并經影響抗原提呈細胞與相關細胞因子，誘導T細胞增殖，提高細胞免疫功能[13]。Said等[14]研究發現，VD具有免疫調節作用，VD缺乏可促進HBV DNA復制。本研究中患者治療后，研究組患者血清T細胞水平及病毒學指標好轉均優于對照組，提示VD3可糾正機體免疫失衡，抑制HBV DNA復制，有助于患者轉歸。

肝纖維化是CP-HBV的重要環節，抑制肝纖維化進程并促進其逆轉是臨床治療CP-HBV，改善肝功能的關鍵[15]。VD3可在降低肝星狀細胞(HSCs)活性的同時抑制其基因表達，避免彌漫性細胞外基質在肝臟的過度沉積，從而抑制肝纖維化進程[16]。VD3可緩解機體炎性反應，抑制炎性因子及細胞凋亡因子生成，避免肝細胞程序性死亡，誘導肝纖維化消融[17]。VD3可促進白蛋白及血小板生成，改善肝功能，延緩CP-HBV的進展[18]。Arai等[19]研究證明，血清25-羥基維生素D3及其受體基因水平與非酒精性脂肪肝患者肝纖維程度具有顯著獨立相關性。本研究中患者治療后，研究組患者肝纖維化及肝功能指標均優于對照組，提示VD3可改善CP-HBV患者肝纖維化，恢復肝功能。此外，治療期間，兩組患者不良反應發生率無差異，且所有不良反應經對癥處理后顯著緩解，并未影響后續治療，說明VD3治療CP-HBV具有較高的安全性。