益氣活血利水法聯合西醫治療肝硬化腹水患者的Meta分析*

任小瑞 曾佳昕 李浩然 李 慧 王思斯 張恩欣，3△

1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院 (廣東 廣州， 510405) 2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院 3.廣州中醫藥大學深圳醫院

腹水是肝硬化失代償期最常見的嚴重并發癥之一，也是病情進展的重要標志。患者出現腹水后，1年病死率約15%，5年病死率可高達44%～85%[1]，往往伴隨著乏力、腹脹、納差等不適，有繼發腹膜炎風險。因此，改善肝硬化患者臨床癥狀，提高生活質量，延長生存期一直是臨床工作中亟待解決的問題。目前西醫的治療手段主要包括限鹽限水、控制原發病、腹腔穿刺引流、補輸白蛋白、利尿等內科保守治療，嚴重時需行經頸靜脈肝內門體靜脈分流術 (TIPS)、肝移植、腹水濃縮回輸或腎臟替代治療以及腹腔α-引流泵或腹腔靜脈Denver分流術等外科治療[2]。這些治療手段初期效果較明顯，但醫療費用高昂，后期效果有限，且容易復發，而中醫藥在肝硬化治療上取得的療效越來越受到大眾的認可。

肝硬化腹水在中醫學上歸屬于“鼓脹”范疇，以腹脹大、皮色蒼黃、脈絡暴露為特征[3]，是中醫“風勞臌膈”四種疑難雜癥之一，其病理因素包含氣、血、水、蟲等[4]，病位在肝，與脾腎密切相關。中醫理論認為肝臟具有“藏血，主疏泄，克脾土”的生理特點，對維持人體氣血調和具有至關重要的作用。張仲景在《金匱要略》中有言“血不利則為水”，將血瘀與水濕緊密聯系起來，并由此衍生出活血利水法治療水濕痰飲一類疾患。然歷代醫家都比較重視健脾益氣法、溫陽法等治法在肝硬化腹水治療中的運用，對活血利水法的臨床實踐雖有報道，但尚無歸納整理和大樣本、多中心的研究。本研究采用Cochrance系統評價方法，對益氣活血行水法聯合西醫治療肝硬化腹水的相關臨床對照試驗進行系統評價和分析，旨在為臨床決策提供更加可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻類型 以益氣活血利水法聯合西醫治療肝硬化腹水的臨床隨機對照試驗(RCT)，文獻限于中、英文，盲法不限。

1.1.2 研究對象 入選的所有病例均符合肝硬化腹水診斷標準，具體西醫診斷參照《肝硬化腹水及其相關并發癥處理的指南》[2]，中醫診斷參照《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》[5]，文獻中描述了總有效率、肝功能、腹水消退時間、中醫證候、不良反應任一方面的數據。

1.1.3 干預措施 對照組患者均以西醫內科治療為基礎進行治療，試驗組患者在對照組治療的基礎上以益氣活血利水為法遣方用藥，其余治療以對癥支持治療為主。

1.1.4 結局指標 ①總有效率: 顯效：臨床癥狀明顯改善，腹水消失或明顯減輕，肝功能恢復正常；有效：臨床癥狀好轉、腹水狀況減輕及肝功能異常指標下降50%；無效：達不到上述標準，臨床癥狀和體征無改善或加重，肝功能異常指標較治療前改善不及50%或反而加重，病情惡化。總有效率=(顯效+有效)總例數×100%；②肝功能指標，主要包括谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)；③腹水消退時間；④中醫證候改善情況；⑤半年腹水復發率；⑥不良反應。

1.2 排除標準 研究涉及以下任一項即可排除: ①研究對象合并有肝癌、肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、腹膜炎等嚴重的并發癥；②非肝硬化腹水，如惡性腫瘤腹水、肝衰竭腹水、心源性腹水等；③無法提取數據、數據不全或數據明顯有誤的文獻；④理論探討、綜述、個案報道、基礎實驗、動物實驗、僅有摘要的會議論文等非臨床研究；⑤重復發表的研究結果；⑥療效評價標準不符合要求的研究；⑦聯合了除益氣活血利水法和常規西醫治療之外的治療手段，如針灸、穴位貼敷、理療等。

1.3 文獻來源及檢索策略 計算機檢索中英文數據庫：中國知網(CNKI)、中國科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang Data)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science等，查找有關益氣活血利水法聯合西醫治療肝硬化腹水的RCT，檢索時間均為建庫至2019年8月31日。中文檢索策略：肝硬化AND腹水AND(益氣活血利水OR 益氣化瘀利水OR補氣活血利水OR補氣化瘀利水)，采用主題詞檢索；英文檢索策略：Cirrhosis AND ascites AND(yiqi huoxue lishui OR yiqi huayu lishui)，采用主題詞加自由詞檢索。

1.4 資料提取 由2名科研人員獨立進行資料提取，根據預先制定的標準，進行文獻篩選、資料提取及文獻質量評價。首先初篩，去除重復的文獻，閱讀所獲得文獻的標題和摘要，排除非臨床研究；然后復篩，詳細閱讀較為符合納入標準的文獻全文，文獻納入過程中如遇分歧則通過討論決定是否納入。資料提取表以Excel文件保存，提取的主要內容包括：研究文獻的基本信息、方法學特征、診斷標準、療效判定標準、干預措施、病程、療程、人口學基線、結局指標等。

1.5 納入文獻的方法質量學評價 納入文獻的方法學質量評價，應用Cochrane評價手冊(Version5.3)中的風險偏倚評估工具對納入文獻的質量進行評估，具體包括7個條目：隨機序列生成；分配隱藏；對患者、試驗人員實施盲法；對結局評估者實施盲法；結果數據不完整；選擇性報告；其他偏倚(如研究有與特殊研究設計有關的潛在偏倚、聲明有造假行為等)。評估結束后對文獻做出偏倚風險低、高、不確定的判斷。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網RveMan5.3軟件進行統計學分析。二分類結局指標的效應值采用比值比(OR)表示；對于測量單位相同、均數相差不大的連續性變量采用加權均數差(MD)表示，兩種結局指標的合成結果均以效應值及其95%可信區間(CI)表示。根據研究的受試者、干預措施和結局的變異程度來判斷臨床異質性，研究設計中的多樣性和偏倚風險來判斷方法學異質性，不同研究中所評估的干預效應中的多樣性來判斷統計學異質性。各研究結果的異質性采用CochraneQ檢驗，用I2表示其大小，若P≥0.1，I2≤50%則表示同質性好，可用固定效應模型(FE)；若P<0.1，I2>50%則表示異質性大，可用隨機效應模型(RE)。若研究不符合Meta分析的要求，則進行描述性分析。采用繪制漏斗圖以判斷納入研究是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 篩選文獻的檢索結果 按照流程圖檢索出相關文獻共299篇，經過逐層篩選后，最終納入分析的文獻有21篇，全部為中文文獻，見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的基本特征和質量評價 納入的全部研究均指出為隨機分配，其中4項采用隨機數字表法[12, 22, 23, 26]，一項采用拋硬幣法[19]，一項采用入院時間隨機[15]，偏倚評價為高風險，其他均未報告隨機化的具體實施方案。所有研究均未報告盲法的實施、隨機分配方案的隱藏情況，21個研究全部報告預先預定的指標，不存在選擇性報告結果的情況，納入研究的偏倚風險評估情況見圖1、2。

圖1 納入研究偏倚風險圖

2.3 總療效的Meta分析 納入的21項研究均報道了試驗的總療效，各研究間同質性較好(P=1，I2=0%)，依據Cochrane手冊行敏感性分析未發現不穩定性研究，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示益氣活血利水法聯合西醫治療肝硬化腹水的療效明顯高于單純西醫治療，差異具有統計學意義(OR=4.14，95%CI(3.27，5.23)，P<0.001)，見圖3。共納入的21個研究[6-26]，其文獻發表時間為2006年至2017年，共納入2 298例患者，試驗組1 172例，對照組1 126例，最大樣本量為542，最小為60，納入研究的基本特征見表1。漏斗圖基本呈對稱分布，未提示有明顯發表性偏倚，見圖4。

圖2 納入研究偏倚風險圖總結

圖3 兩組患者臨床總有效率的Meta分析

圖4 兩組患者臨床總有效率比較漏斗圖

2.4 腹水消退時間的Meta分析 所納入的21項研究中，有5項報告了腹水消退時間[6, 8, 11-13]，試驗組466例，對照組434例。經異質性檢驗，各組異質性較小(P=0.46，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示益氣活血利水法聯合西醫治療肝硬化腹水消退時間短于單純西醫治療，該結果差異有統計學意義[MD=-5.87，95% CI(-6.42，5.32)，P<0.001]，見圖5。

圖5 兩組患者腹水消退時間的Meta分析

2.5 半年腹水復發情況的Meta分析 納入的研究中共有3項研究報告了半年腹水復發情況[9, 10, 12]，共288例患者，試驗組150例，對照組138例，各研究間統計學異質性較小(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果OR=0.41，95%CI(0.23，0.71)，P=0.002，提示試驗組半年腹水復發率低于對照組，差異有統計學意義，見圖6。

圖6 兩組患者半年腹水復發情況的Meta分析

2.6 兩組患者肝功能的Meta分析 9項研究報告了治療前后ALT變化情況[7,8,11,14-16,18,22,25]，經異質性檢驗提示各項研究異質性較大，經初步敏感性分析，發現1項研究不穩定[7]，故將其剔除，剩余8項研究結果同質性較好(P=0.32，I2=14%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組差異具有統計學意義(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，即試驗組改善肝硬化腹水患者的ALT明顯優于對照組。

8項研究報道了治療前后AST變化情況[7,8,11,14,15,18,22,25]，經異質性檢驗提示各項研究異質性較大，經敏感性分析，發現1項研究不穩定[7]，故將其剔除，剩余7項研究結果同質性較好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示兩組差異具有統計學意義(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，說明與對照組比較，試驗組對肝硬化腹水患者AST的改善優于對照組。

12項研究報道了治療前后TBil變化情況[7,8,11-16,18,20,22,25]，各組異質性較大(P<0.001，I2=91%)，敏感性分析未發現不穩定項，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示兩組差異具有統計學意義(MD=7.70，95%CI(5.03，10.37)，P<0.001)，即試驗組改善肝硬化腹水患者的TBil明顯優于對照組。

12項研究報道了治療前后Alb變化情況[7, 8, 11-16, 18, 20, 22, 25]，組間異質性尚可接受(P=0.05，I2=43%)，敏感性分析未發現不穩定項，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示兩組差異具有統計學意義(MD=3.64，95%CI(2.95，4.33)，P<0.001)，說明試驗組改善肝硬化腹水患者的Alb明顯優于對照組。

2.7 中醫證候積分 有3項研究對治療前后的中醫證候積分做了報告[15,18,25]，結果均顯示試驗組中醫證候改善情況優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，因3項研究評價標準不一致，無法進行合并分析。

2.8 不良反應 有3項研究報告了治療后發生的不良反應[24-26]，主要包括胃腸道不適、皮疹、頭痛、乏力，對照組共出現13例，試驗組共出現16例，差異無統計學意義(P>0.05)，提示在常規西醫治療基礎上加用益氣活血利水法中藥治療可能存在較小不良反應。

3 討論

肝硬化腹水相當于中醫學的“鼓脹”，其病因比較復雜，明代李中梓在《醫宗必讀·水腫脹滿》言：“蠱脹者，中實有物，腹形充大，非蟲即血也。”清代喻嘉言《醫門法律·脹病論》指出：“脹病亦不外水裹、氣結、血凝”，李梃《醫門法律·鼓脹》曰：“凡脹初起是氣，久則成水”，可見鼓脹的病理因素可分為氣、血、水、蟲等[27]。鼓脹病位在肝脾，久則及腎，疾病初期因肝主疏泄、司藏血，肝病則疏泄不行，氣滯血瘀，發為肝積，即肝硬化；中期肝病乘脾，脾主運化，是生痰化濕之源，脾氣虛則運化失健，水濕內聚，阻滯氣血運行，并與瘀血互結，內停腹中，生為鼓脹，正如唐容川在 《血證論》中說：“瘀血化水，亦發水腫，是血病兼水也”；后期病延日久，累及于腎，腎氣不足，開闔不利，水濕不化，瘀水互結則脹滿愈甚，病勢纏綿，出現全身水腫、少尿等癥狀，即現代的肝腎綜合征。該病總屬本虛標實，本虛乃脾腎氣虛，標實乃瘀水互結[28]，《金匱要略·水氣病篇》提出的“血不利則為水”經典理論幾乎貫穿疾病全過程，《血證論》中說：“但去瘀血，則痰水自消。”故在治療鼓脹的全過程中應始終重視活血利水之法的運用，注重活血而不傷正，養血而不留瘀[29]。

該研究采用Meta分析的方法，對納入的21篇關于以益氣活血行水法聯合西醫治療肝硬化腹水的文獻進行系統性評價，所有納入的研究均自擬益氣活血行水方，主要包括黃芪、黨參、白術、茯苓健脾益氣，澤瀉、大腹皮、車前子滲濕利水，益母草、赤芍、大黃、丹參、桃仁、雞血藤活血化瘀等，結果顯示中藥益氣活血利水法聯合西醫能明顯提高對肝硬化腹水的治療療效，改善患者肝功能，減少復發，且不會增加不良反應，差異有統計學意義。但不排除涉及該結局指標的樣本量過少引起的假陰性，需大樣本、多中心的隨機試驗進一步證實。

本研究的不足與展望：①納入的文獻對隨機化大多提出“隨機”二字，但未詳細報告實現隨機化的具體實施方法，隨機化的實施證據欠充分，RCT質量參差不齊，導致納入文獻的方法學質量偏低，一定程度上降低了本研究的論證力度；未分配隱藏方案及盲法，存在選擇、實施以及測量偏倚的風險，且患者病情、病程輕重不一，輕度、中度、 重度的治療方案相差較大，這些都可能導致偏倚。②納入的大部分研究對患者的結局轉歸和不良反應等的報告不夠充分，其安全性評價有待進一步提高。③在效應指標方面，因各個研究納入的基線有一定差距，在結果比較時需要推算，導致統計學的異質性。④缺乏樣本量的估算，納入的樣本量不足，降低試驗結果的精確度。