3種乳腺癌分子亞型與數字乳腺斷層合成顯像X線特征的關系：基于BI-RADS

梁 旭，徐忠孜，廖雪芮，曹 英，任 靜，周 鵬

四川省腫瘤醫院影像科，四川 成都610041

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，死亡率在女性惡性腫瘤中排第4位［1］，乳腺癌早期診斷和預后預測是目前臨床研究的主要目標。根據激素受體（HR）及人表皮生長因子受體2（HER2）表達水平，乳腺癌可分為不同的分子分型。不同分子分型乳腺癌的治療及預后不同，雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性患者可選擇內分泌治療，HER2陽性可選擇靶向治療，而三陰性乳腺癌最具有侵襲性，難以從內分泌治療或靶向治療中獲益，但另一方面三陰性乳腺癌對新輔助化療反應良好［2］。

乳腺影像報告與數據系統（BI-RADS）統一了乳腺病變的影像術語和定義，規范了影像數據的收集和報告；數字乳腺斷層融合（DBT）能夠克服乳腺病變與腺體組織重疊的影響，易于顯示乳腺癌形態、邊緣及鈣化特征［3］。既往已有研究報道了乳腺癌X線、超聲及MRI影像表現與分子亞型的相關性［4-6］，關于DBT的乳腺癌影像表現與分子分型的相關性研究較少［7-8］。隨著驅動基因的重要性不斷增強，首先明確判斷HER-2狀態成為分子分型的重要原則［9］，故本研究采用不同于以往研究的分子分型方法，根據HER2狀態把乳腺癌分為HR+、HER2+及三陰性3種分子亞型，基于BI-RADS影像特征，探討乳腺癌分子亞型與DBT征象及臨床病理的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集本院2020年9月～2021年5月數字乳腺斷層攝影檢查的乳腺癌患者。納入標準：乳腺X線攝影同時包括全數字化乳腺攝影及DBT兩種檢查；有完整的組織病理及免疫組化檢查結果；排除標準：乳腺多發病灶；既往有乳腺癌手術或治療史。最終共納入153例乳腺癌患者，均為女性，年齡24～90歲，中位年齡52歲。病理結果為導管內癌12例，導管內乳頭狀癌1例，浸潤性導管癌133例，浸潤性小葉癌3例，粘液癌3例，化生癌1例；89例由穿刺活檢病理檢查證實，64例手術切除病理檢查證實。153例患者根據免疫組化分為HR+組（n=90，58.8%）、HER2+組（n=30，19.6%）、三陰性組（n=33，21.6%）。本研究由四川省腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 數字乳腺X線攝影及斷層合成檢查方法

采用聯影uMammo 890i數字乳腺X線機，所有患者常規行乳腺頭尾位及內外斜位攝片。采用自動曝光、combo模式，即同一拍攝體位、相同壓迫條件下，先行2D數字乳腺X攝影，再行數字乳腺斷層攝影，DBT為小角度（-7.5°～+7.5°）自動連續曝光，球管每旋轉1°曝光1次，獲得15幅低劑量圖像，再經計算機重建為1 mm層厚薄層圖像。

1.3 病理檢查及分子分型標準

組織標本經乳腺穿刺或手術切除獲得，包括前哨及腋窩淋巴結標本；對所有乳腺癌病灶參照《WHO乳腺腫瘤分類》及Nottingham分級系統進行組織分類及分級［10］，報告陽性淋巴結狀態，并行ER、PR、HER2、Ki-67檢測；ER、PR免疫組織化學（IHC）檢測的陽性閾值定為≥1%［11］；HER2免疫組化結果為3+為陽性，0和1+為陰性，而2+需進一步行原位雜交（FISH）檢測［12］；Ki-67>30%為高表達。乳腺癌分子亞型的標準為HR+組：ER和（或）PR陽性，HER2陰性；HER2+組：HER2陽性，ER、PR任何狀態；三陰性組：ER和PR陰性，HER2陰性［13］。

1.4 影像分析

2名從事乳腺影像診斷工作5年以上的放射科醫師在聯影乳腺圖像工作站盲法獨立閱片。根據第5版美國放射學會BI-RADS的定義［14］，乳腺纖維腺體構成分類為非致密型（脂肪型、散在纖維腺體型）和致密型（不均勻致密型、極度致密型）；乳腺病變基本類型分為腫塊、鈣化、不對稱致密、結構扭曲及相關征象，其中腫塊征象包括形態、邊緣、密度及大小等，鈣化征象包括形態及分布特征等，相關征象包括纖維腺體結構扭曲、皮膚回縮增厚、乳頭后縮、皮膚增厚及小梁增厚等。由2名醫生記錄上述影像表現，經協商達成一致。

1.5 統計學分析

采用SPSS26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差表示，組間比較行方差分析；計數資料以n(%)表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料行kruskal-wallisH檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌分子亞型臨床病理特征

HR+、HER2+、三陰性組在纖維腺體密度、組織學類型及陽性淋巴結狀態差異無統計學意義（P>0.05）；HER2+組患者年齡低于HR+及三陰性組，差異有統計學意義（P=0.035，表1）；HER2+、三陰性組組織學分級、Ki67 表達水平高于HR+組，差異有統計學意義（P<0.05）。

表1 乳腺癌分子亞型的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2 乳腺癌分子亞型DBT征象比較

2.2.1 基本病變類型 3組分子亞型表現為單純腫塊、單純鈣化、腫塊伴鈣化、不對稱致密及結構扭曲等差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表2 乳腺癌分子亞型的DBT基本病變類型Tab.2 Basic X-ray types of breast cancer molecular subtypes in DBT imaging［n(%)］

2.2.2 腫塊形狀、邊緣及密度特征 HER2+、三陰性乳腺癌腫塊形狀表現為圓形/卵圓形發生率高于HR+組（P=0.003，表3、圖1）；HR+、HER2+乳腺癌腫塊邊緣表現為分葉征的發生率高于三陰性組（P<0.001）；HR+乳腺癌表現為毛刺征的發生率高于HER2+、三陰性組（P<0.001，圖2）；腫塊密度、大小分布在三組中差異無統計學意義（P>0.05）。

圖1 三陰性乳腺癌2D數字乳腺X攝影及DBT圖像Fig.1 DM and DBT images of triple negative breast cancer.

圖2 HR+型乳腺癌2D數字乳腺X攝影及DBT圖像Fig.2 DM and DBT images of HR positive breast cancer.

表3 乳腺癌分子亞型的腫塊特征Tab.3 Mass characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2.3 惡性鈣化形態及分布特征 HER2+乳腺癌惡性鈣化中表現細線分支狀形態特征的發生率高于HR+、三陰性組（P=0.005，表4、圖3）；HER2+乳腺癌化表現線/段樣分布鈣化特征發生率高于HR+、三陰性組（P<0.001），HR+組表現為簇狀分布的發生率高于HER2+組（P=0.007）。

圖3 HER2+乳腺型乳腺癌2D數字乳腺X攝影圖像Fig.3 DM images of HER2 positive breast cancer.

表4 乳腺癌分子亞型的鈣化特征Tab.4 Calcification characteristics of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

2.2.4 相關征象 HER2+組、三陰性組周圍腺體結構扭曲、小梁增厚發生率高于HR+組，差異有統計學意義（P<0.05，表5、圖4）。

圖4 三陰性乳腺癌小梁增厚DBT征象Fig.4 The DBT signs of trabecular thickening in triple negative breast cancer.

表5 乳腺癌分子亞型的相關征象Tab.5 Related signs of molecular subtypes of breast cancer［n(%)］

3 討論

國內DBT應用于乳腺癌診斷正逐步增多，其斷層成像的優勢有利于乳腺病變檢出和邊緣征象的顯示，已有研究表明乳腺癌分子亞型與X線征象有相關性［5,8］，但乳腺癌分子亞型與DBT征象的關系報道較少見。本研究中，153 例乳腺患者分為HR+組90 例（58.8%）、HER2+組30例（19.6%）、三陰性組33例（21.6%），與既往文獻報道乳腺癌分子亞型比例大致符合［13］。HER2+、三陰性組組織學分級、Ki67表達水平高于HR+組，符合HER2+、三陰性乳腺癌侵襲性高于HR+的臨床特征，Ki67是反映腫瘤細胞增殖活性的標記物，與腫瘤組織分級相關［15］；3組在纖維腺體密度、組織學類型及陽性淋巴結狀態差異無統計學意義。有文獻報道三陰性乳腺癌導管內癌的發生率低［16］，本研究未發現乳腺組織類型與分子亞型的相關系，可能與我們納入的導管原位癌病例數較少有關。在DBT影像中，HR陽性乳腺癌最常見的征象是不規則毛刺腫塊，HER2+表現為伴或不伴腫塊的細小多形性和線樣分支狀鈣化，三陰性乳腺癌表現邊緣局限的卵圓形腫塊［13］，我們的研究結果與之相似。本研究中，HR+乳腺癌腫塊形態多呈不規則形（75.4%），毛刺征的發生率高（72.3%）；激素受體陽性狀態表現出間質反應，病灶周圍呈現毛刺和纖維化，限制癌細胞擴散，因此HR+乳腺癌惡性程度低，預后較好；有研究認為腫塊毛刺征限制腫瘤發展，常出現在ER和PR陽性乳腺癌，表現出較低的組織學分級和較低的Ki67表達［17］，這與我們的研究相似。

本研究中，HER2+乳腺癌細線分支狀鈣化的發生率為55%，線/段樣分布的發生率為60%，多數文獻認為惡性微鈣化與HER2過表達有關，HER2過度表達致腫瘤血管密度增加，腫瘤細胞高轉化率和供血不足引，常導致組織壞死及鈣化發生。一項系統評價及meta分析［18］表明線樣分支狀鈣化與HER2過度表達相關性高，但鈣化的分布特征沒有相關性。有研究多變量分析顯示鈣化范圍（>2 cm）和鈣化直徑（>0.5 mm）是HER2陽性乳腺癌的獨立預測因素，LuminalA型無定形或粗糙不均質鈣化的發生率高于細小多形性或線樣分支狀鈣化［19］，我們的研究與之相似。

本研究中三陰性乳腺癌表現為單純鈣化的比例最低（6.1%），表現為圓形/卵圓形腫塊的比例最高（59.3%），毛刺征少見。有文獻認為三陰性乳腺癌表現為形態規則（圓形或橢圓形）、邊界清楚地腫塊，鈣化少見［20-21］，本研究與其相符。但有研究認為相比三陰性乳腺癌，Luminal A 和Luminal B型與卵圓形腫塊相關，而三陰性與鈣化有相關性［22］，與我們基于DBT影像征象的研究不符。另外，在乳腺癌相關征象中，我們發現HER2+組、三陰性組周圍腺體結構扭曲、小梁增厚發生率高于HR+組，周圍腺體結構扭曲、小梁增厚是乳腺癌浸潤周圍腺體及間質水腫的表現，HER2+及三陰性乳腺癌腫瘤增殖快，周圍浸潤廣泛，而HR+乳腺癌浸潤局限，惡性程度相對低。

本研究的局限性：單中心回顧性研究，樣本量少，存在選擇性偏倚；盡管BI-RADS規范了乳腺病變影像征象術語，但對乳腺癌DBT征象的判斷仍存在一定主觀性。

綜上所述，三陰性和HER2陽性乳腺癌常表現為規則形腫塊，可見小梁增厚，毛刺征象少見；而HR陽性乳腺癌常表現為毛刺狀腫塊；HER2陽性乳腺癌惡性鈣化多為線樣分支狀，呈段樣分布多見，HR陽性為不定形及細小多形性鈣化，且呈簇狀分布多見。不同的乳腺癌分子分型與DBT征象有一定關系，認識這些征象，有助于術前分子分型的判斷，指導臨床制定治療方案。