小腸間質瘤組織中Ki-67表達與MSCT征象、危險分級的相關性

劉 蕓，方維東，張 姣，曾 平，劉 軍，何昌銀重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 40006；重慶大學附屬中心醫院影像科，重慶400000

小腸間質瘤（SIST）是胃腸道間質瘤（GIST）中的一種，占GIST的20%～30%［1］，相比于胃間質瘤，小腸間質瘤發病率較低、發生侵襲轉移的風險高［2］。早期預測其復發風險具有十分重要的臨床價值。Ki-67是一種增殖細胞核抗原，在惡性細胞中高表達，正常細胞中幾乎檢測不到，被廣泛作為腫瘤細胞增殖狀態、預后評估指標［3］，有研究發現Ki-67指數與間質瘤的復發、生存率相關［4］。目前對GIST或SIST的CT表現與病理危險程度分級的相關性，以及通過GIST的Ki-67指數判斷其復發轉移風險的研究較多［5］，但罕有文獻單獨研究SIST的Ki-67指數與多層螺旋CT（MSCT）征象及病理危險分級的相關性。本研究擬通過SIST患者的MSCT征象、病理危險分級對Ki-67表達的影響，間接探討術前MSCT征象及術后危險分級對判斷SIST惡性程度及復發轉移的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集重慶醫科大學附屬第一醫院及重慶大學附屬中心醫院2013年1月～2020年12月行CT檢查并經病理及免疫組化證實的SIST患者87例。納入標準：病灶經手術或穿刺活檢明確診斷為SIST；影像學資料完整，術前行腹部CT平掃及三期（或雙期）增強掃描；術后接受免疫組化檢查及腫瘤危險程度評估；均為原發SIST，且術前未接受其他方式治療。排除標準：術前及CT檢查前接受過抗腫瘤治療；病理、免疫組化或影像學資料不完整。87例患者中，男47例，女40例，男女比例1.2∶1；年齡20～82歲（55.76±12.78歲）；腫瘤直徑1.3～28.0 cm（7.70±5.74 cm）。腫瘤位于十二指腸20例（23.0%），位于空腸42例（48.3%），位于回腸25例（28.7%）；主要臨床癥狀表現為消化道出血53例（60.9%），腹部不適26例（29.9%），無癥狀8例（9.2%）。

1.2 儀器與方法

手術前1～15 d行腹部軸位CT平掃及增強掃描，囑患者檢查前8 h禁食，檢查前15 min飲水800～1200 mL充盈胃腸道，采用美128 層螺旋CT 機（GE），管電壓120 kV，管電流350 mA，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，螺距1.25。以高壓注射器經肘靜脈推注碘海醇（300 mgI/mL）80 mL，流率3.0 mL/s，跟注30 mL生理鹽水，掃描范圍從膈頂至恥骨聯合下緣，于注藥后25 s（動脈期）、60 s（靜脈期）及120 s（延遲期）行增強掃描。圖像后處理采用多平面重組和最大密度投影等技術進一步觀察病變，重建層厚及間隔均為0.625 mm。

1.3 圖像分析

由2名分別具有7年和11年工作經驗的放射科醫師分析圖像數據，意見不同時經協商達成一致，評估內容：腫瘤位置（十二指腸、空腸或回腸）；腫瘤大小（在三維后處理圖像上選取腫瘤最大層面測量其長徑）；腫瘤形態（規則或分葉狀）；生長方式（腔內、腔外或跨壁生長）；內部情況，判斷有無壞死或囊變，有無潰瘍形成，有無出血、鈣化；有無腸系膜上動脈供血；強化程度及強化方式，測量腫瘤在CT平掃、動脈期、靜脈期的CT值，要求在腫瘤最大層面選取其實性部分（不包括邊緣，避開壞死、囊變、鈣化及血管）設置感興趣區測量CT值，測量3次取平均值。依據動脈期與平掃CT值的差值，將強化程度定義為輕度強化（CT差值≤20 Hu）、中度強化（20 Hu

1.4 病理分析

根據中國臨床腫瘤學會發布的我國首部GIST診療指南《胃腸間質瘤診療指南2020》［6］，將SIST分為高度危險性、中度危險性、低度危險性和極低危險性。87例患者中SISTs高危49例（56.3%），中危0例（0.0%），低危33例（37.9%），極低危5例（5.7%）。根據病理危險性分級將極低危和低危納入低危組，中危和高危納入高危組。并根據Ki-67指數將病人分成Ki-67指數<5%（A組）、5%～10%（B組）和>10%（C組）3組。分析SIST組織中Ki-67表達與患者MSCT征象與危險分級的相關性。

1.5 統計學分析

采用SPSS26.0對數據進行分析，計量資料行正態性檢驗，滿足正態分布時以均數±標準差描述，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，多組間比較行單因素方差分析。計數資料以n(%)表示，行卡方檢驗；不滿足適用條件時，行fisher確切概率法。將單因素分析中有統計學意義的指標納入多元logistic回歸。以P>0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ki-67表達與患者MSCT征象的關系

Ki-67表達在部位、形態、大小、浸潤或轉移方面差異具有統計學意義（P<0.05）；其中每個部位的Ki-67表達有差異，空腸低表達占比更多；分葉狀或不規則形狀Ki-67高表達占比較多，腫瘤越大Ki-67高表達占比越多；浸潤轉移的患者Ki-67高表達人數較多。其他特征的差異無統計學意義（P<0.05，表1）。

表1 Ki-67表達與患者MSCT征象的關系Tab.1 Relationship between Ki-67 expression and MSCT features［n(%)］

2.2 Ki-67表達與患者臨床及病理特征的關系

3組在病理分組及核分裂像方面差異具有統計學意義（P<0.05），高危組患者Ki-67高表達人數較多；核分裂像<5個的Ki-67低表達多。其他特征的差異無統計學意義（P>0.05，表2）。

表2 Ki-67表達與臨床及病理特征的關系Tab.2 Relationship between Ki-67 expression and clinical and pathological features［n(%)］

2.3 Ki-67表達影響因素的多元logistic回歸

將單因素分析中有統計學意義的6個因素作為自變量行有序Logistic回歸多因素分析，其中Ki～67表達5%～10%為亞組，大小差異具有統計學意義（P>0.05），以<2 cm 為對照，其中2～5 cm 分組OR 值為2.179（0.539～8.811），5～10 cm 分組OR 值為4.345（0.757～24.953），>10 cm分組OR值為7.698（1.317～45.015）。>10%亞組中，回腸與大小是影響高表達的獨立影響因素（P<0.05），回腸OR值為17.622（2.242～138.509）。以<2 cm為對照，其中2～5 cm分組OR值為2.179（0.539～8.811），5～10 cm分組OR值為4.345（0.757～24.953），>10 cm分組OR值為7.698（1.317～45.015）（表3）。

表3 Ki-67表達影響因素的多元logistic回歸Tab.3 Multiple logistic regression analysis on the influencing factors of Ki-67 expression

3 討論

GIST起源于胃腸道間質卡哈爾細胞，具有一定惡性潛能［7］。組織學上主要表現為梭形細胞為主、上皮樣細胞A為主或兩者混合型。SIST大多數為梭形細胞，好發于50 歲以上的中老年人，本組病例年齡55.76±12.78歲，男女發病率相似，與文獻報道相符［2,7-10］。SIST的生物學行為及預后有較大異質性和不可預測性，有潛在惡性，并不能單純地以良性和惡性區分。目前針對SIST危險度分級有較多版本，我國首部GIST診療指南《胃腸間質瘤診療指南2020》，推薦使用美國國立衛生研究院改良分類法［6］。

美國國立衛生研究院改良分類法根據腫瘤部位（胃或非胃）、大小、核分裂象及有無破裂，將分為極低危、低危、中危、高危4個等級，其中核分裂像是評估復發風險最主要的因素，核分裂象計數僅反映了細胞增殖的M期，不能全面判斷細胞的增殖，而Ki-67表達于細胞增殖的G1期、S期、G2期和M期，是一個判斷細胞增殖更加全面的指標［11-12］。Ki-67在乳腺癌、肺癌、胃癌、肝細胞癌等多種惡性腫瘤預后評估中有一定的意義［13-16］。有研究顯示，當Ki-67指數<5%時，GIST患者有更高的疾病生存率［17］；另有部分文獻提示當Ki-67>10%時，腫瘤術后復發及轉移的風險將明顯提高［18-20］。故本研究將Ki-67以5%、10%為臨界值，將其分為3組，旨在研究MSCT征象、病理危險分組對Ki-67指數的表達的影響。本研究未收集到中危組病例，查閱指南及相關文獻提示中危險組病例數較少，根據美國國立衛生研究院改良分類法［21-22］，中危組若為非胃來源，需要滿足腫瘤<2 cm、核分裂像6～10個/50 HPF的條件，故已請本院病理科專家再次核對，確認病理危險度分級的準確性。

單因素分析顯示，腫瘤的部位、形態、大小、浸潤轉移、病理分組及核分裂像這幾方面和Ki-67指數有關。將其納入多因素分析，顯示部位及大小可作為影響Ki-67指數的獨立性因素，其中大小為2～5 cm、5～10 cm、>10 cm的腫瘤在Ki-67指數為5%～10%、>10%時均有統計學意義，與既往文獻相符［23-24］；腫瘤位于回腸在Ki-67指數>10%時有統計學意義，在既往文獻未提及，需要擴充樣本量進一步研究。

在MSCT征象中，動脈期的強化程度、靜脈期及延遲期強化方式均無統計學意義。既往有關CT增強掃描對腫瘤術后病理分組的研究較多，有研究認為腫瘤的惡性程度常常和腫瘤的血供成正比，小腸間質瘤的惡性比例高于胃間質瘤，增強掃描中可見小腸間質瘤的強化程度亦明顯高于胃間質瘤［25］；但有研究顯示GIST的強化方式與術后病理結果無明顯關系［26］。本研究結果提示SIST的Ki-67指數與病理分組有關，高危組患者Ki-67高表達人數較多，且本研究顯示腫瘤的CT強化方式（包括動脈期強化程度、靜脈期及延遲期強化方式）與Ki-67表達無相關性，間接提示腫瘤的CT增強掃描結果并不能提示腫瘤術后的復發轉移情況。GIST的供血血管和腫瘤來源有密切關系，本研究將腸系膜上動脈是否參與腫瘤供血納入研究因素，結果顯示無統計學意義。

圖1 回腸間質瘤（低危險度）影像學表現Fig.1 Imaging of a 42 year old man with abdominal pain and ileal stromal tumor(low risk).

圖2 空腸間質瘤（高危險度）影像學表現Fig.2 Imaging of jejunal stromal tumor(high risk).

小腸間質瘤最常見的轉移途徑為腹腔內播散或經血行轉移至肝臟，淋巴結轉移較少見［27］。本研究共納入87位患者，所有患者術后均做了定期隨診復查，最短時間3月，最長時間7年。16例患者發生復發或轉移，其中肝臟轉移8例，復發4例，復發合并肝臟轉移4例；發生復發轉移最短時間6月，最長時間5年3月；16例復發轉移患者中Ki-67<5%有3例，Ki-67>10%的有4例，另9例Ki-67指數介于5%～10%。此隨訪結果作為參考，有文獻報道高危組胃腸間質瘤平均復發轉移時間為23.5月，最長6年出現復發轉移［28］。本研究中有相當大一部分病例還未達此平均時間，需繼續隨訪。

綜上所述，Ki-67表達與MSCT的某些征象，例如腫瘤部位、形態、大小、浸潤或轉移有關，尤其是病灶大小，可作為Ki-67高表達的獨立影響因素，為該腫瘤的治療方案、預后評估提供了重要證據；同時Ki-67表達與危險分級、核分裂數具有相關性，有望應用Ki-67指數作為危險度分級的補充條件。