調(diào)強放療聯(lián)合同期亞葉酸鈣方案對食管鱗癌IGF-1、血管內(nèi)皮生長因子的影響

高玉偉，趙麗娟，姜沁延

大連市中心醫(yī)院放射治療科，遼寧 大連116033

食管癌是全世界最致命的惡性腫瘤之一，近幾十年來發(fā)病率不斷上升，患者惡性程度高、預(yù)后差，生存率低［1］。食管癌包括鱗狀細胞癌與腺癌兩種主要病理類型，我國食管鱗癌患者比例占食管癌患者總數(shù)的90%以上［2］。對食管鱗癌進行早期預(yù)防、診斷以及治療尤為關(guān)鍵。食管癌患者初期并無明顯臨床癥狀，接近一半的患者在確診時已存在癌細胞局部或遠處轉(zhuǎn)移，進而錯失手術(shù)治療的最佳時間［3］。隨著放射技術(shù)的不斷發(fā)展，調(diào)強放療被臨床逐漸應(yīng)用于治療食管癌［4］。但單一治療難以大幅度提高臨床治療效果，為改善患者預(yù)后往往需要同步輔助化療進行治療，以促使腫瘤縮小，從而使患者獲得更佳的遠期預(yù)后［5］。既往報道表明，亞葉酸鈣（CF）方案治療食管癌可取得一定療效［6］，但因方案中順鉑和5-氟尿嘧啶化療劑量較大，為減輕化療不良反應(yīng)，通常聯(lián)合其他藥物進行治療。但并未見有關(guān)調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案治療食管鱗癌的報道。本研究通過分析調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案對食管鱗癌胰島素樣生長因子1（IGF-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平變化及預(yù)后的影響，旨在為臨床尋找新的食管癌治療靶點提供根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院腫瘤科2015年1月～2018年1月住院治療的110例食管鱗癌患者，按隨機數(shù)字表法將全部患者分為放療組（n=55）與放化療組（n=55），放療組采用調(diào)強放療進行治療，放化療組采用調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案化療進行治療。納入標準：經(jīng)胃鏡活檢病理確診為食管鱗癌患者；卡氏評分≥70分，預(yù)計生存時間≥6月；經(jīng)外科會診無手術(shù)指征；未行手術(shù)治療且為首治患者；心、肝、腎等主要器官功能基本正常。排除標準：合并有遠處器官轉(zhuǎn)移者；排除第二原發(fā)惡性腫瘤患者；臨床資料不完善者。放療組男34 例，女21 例，年齡45～69 歲（53.71±9.04歲），組織病理學(xué)高分化、中分化、低分化鱗癌分別為11、19、25例，臨床分期Ⅱ期15例，Ⅲ期40例；觀察組男31 例，女24 例，年齡47～73 歲（54.16±9.25歲），組織病理學(xué)高分化、中分化、低分化鱗癌分別為13、18、24例，臨床分期Ⅱ期12例，Ⅲ期43例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有參與研究患者均知情同意，且通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

放療組：采用調(diào)強放療，患者接受掃描層厚5 mm的定位CT掃描（西門子專用模擬定位CT），并將CT掃描圖像輸入三維治療系統(tǒng)，根據(jù)CT可見的腫瘤長度勾畫出腫瘤靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)表示腫瘤大小以及長徑≥1 cm的腫大淋巴結(jié)；臨床靶體積表示腫瘤靶區(qū)上下方向外擴3.0 cm，四周方向外擴0.5 cm區(qū)域，計劃靶體積表示在臨床靶體積各方向外擴0.5 cm區(qū)域。采用Synergy直線加速器（醫(yī)科達公司）6/15MV X線照射，照射劑量為1.8～2.0 Gy/次，總劑量為50.4～60.0 Gy，5次/周，放射6～7周。放化療組：在放療組上采用CF化療方案，第1～3天靜脈滴注順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461），40 mg/m2；第1～5 天靜脈滴注5-氟尿嘧啶（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959），600 mg/m2；第1～5天同時靜脈滴注CF（Cerbios-Pharma SA，注冊證號H20020084），300 mg/m2，每4周為1個周期，持續(xù)化療4個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 按實體瘤治療反應(yīng)指南（2000）［7］評估兩組治療后近期療效：①完全緩解：治療后目標病灶完全消失，維持時間4周及以上；②部分緩解：目標病灶最長徑總和縮小≥30%，維持時間4周及以上；③疾病穩(wěn)定：目標病灶長徑總和縮小<30%或增加<20%；④疾病進展：目標病灶長徑總和增加≥20%，總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標記物 分別取兩組患者治療前后空腹靜脈血，使用ELISA試劑盒檢測IGF-1、VEGF、鱗狀細胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）水平情況。

1.3.3 毒副反應(yīng) 觀察并記錄兩組胃腸道不適、肝功能損傷、放射性肺炎、放射性食管炎、周圍神經(jīng)毒性及骨髓抑制等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生存情況 所有患者治療結(jié)束后，接受3年的隨訪，隨訪截止時間為2021年1月，隨訪以患者死亡或最后一次隨訪為終止，統(tǒng)計兩組無進展生存時間、總生存時間和1年、2年、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較行χ2檢驗和兩組秩和檢驗；生存情況分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log-rank檢驗分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

治療前，食管鏡病理學(xué)檢查提示高中分化鱗狀細胞癌；治療后，食管鏡病理學(xué)檢查提示食管中度異型增生（圖1）。

圖1 病理檢查結(jié)果Fig.1 Pathological examination results(Original magnification:×10).

2.2 兩組近期療效比較

放化療組治療后總有效率為85.45%，與放療組的72.73%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組治療后近期療效比較Tab.1 Short-term efficacy of two groups after treatment［n=55,n(%)］

2.3 兩組血清腫瘤標記物比較

兩組治療前血清IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平明顯降低，放化療組低于放療組(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標記物比較Tab.2 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment (n=55,Mean±SD)

2.4 兩組毒副反應(yīng)比較

在治療過程中，僅有放化療組1例出現(xiàn)Ⅳ級胃腸道不適，其余未見Ⅳ級及以上毒副反應(yīng)，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較Tab.3 Comparison of toxic and side effects between the two groups［n=55,n(%)］

2.5 兩組生存情況比較

兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，放化療組2年、3年生存率明顯高于放療組(P<0.05，表4)。放化療組中位無進展生存時間、總生存時間分別為22月和24月，放療組中位無進展生存時間、總生存時間分別為17月和20月，兩組中位無進展生存時間、總生存時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank值=7.058，P=0.008；Log-rank值=5.441，P=0.020，圖2～3)。

圖2 兩組無進展生存曲線比較Fig.2 Comparison of progression-free survival curves between the two groups.

表4 兩組生存情況比較Tab.4 Comparison of survival status between the two groups［n=55,n(%)］

3 討論

外科手術(shù)是食管癌的主要治療方法，但術(shù)后存活率仍然較低，即使在根治性手術(shù)后，仍有大量患者存在復(fù)發(fā)的可能性，加上多數(shù)患者患者確診時已處于中晚期，無法接受手術(shù)切除治療［8］。有效開展更積極的淋巴結(jié)切除術(shù)或術(shù)后放療是減少食管癌患者根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要策略之一［9］。三維適行放療作為一種新型的放射治療手段，可以使患者獲得更佳的治療效果，但腫瘤大小、位置、腫瘤累及程度、患者狀況以及并發(fā)癥等因素均會對手術(shù)造成影響［10］。國外報道指出，多學(xué)科綜合治療是目前公認的中晚期食管癌治療手段［11］。三維適行放療與化療藥物聯(lián)合治療食管癌，可取得較好的臨床效果［12］。本研究應(yīng)用調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案化療治療食管鱗癌，結(jié)果顯示，放化療組治療后近期療效較放療組有一定程度提升。分析原因在于，調(diào)強放療可有效控制脊髓耐受劑量以及肺受量，更加精準地勾畫出腫瘤靶區(qū)位置，在照射腫瘤組織的同時減少對正常組織的照射損傷；CF自身并無抗腫瘤效果，但其能夠有效抑制氟尿嘧啶對DNA的合成作用，故同期聯(lián)合使用CF可有效減少腫瘤細胞擴散，從而提高近期療效。與蘇旭軍等［13］報道相符。

圖3 兩組總生存曲線比較Fig.3 Comparison of total survival curves between the two groups.

IGF-1、VEGF、SCC、CEA等細胞因子與食管癌的侵襲、進展息息相關(guān)。IGF-1是一種可與特異性蛋白結(jié)合的生長調(diào)節(jié)素，能夠促進細胞分化、凋亡，其表達水平在乳腺癌、肝癌、食管癌等多種惡性腫瘤組織中均較高［14］。VEGF是一種促血管形成因子，可促進血管增殖、分化，其過量表達與多種惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)［15］。SCC、CEA的表達情況能夠指示食管癌的進展，是預(yù)后食管鱗癌的理想指標［16］。本文中，兩組IGF-1、VEGF、SCC、CEA水平在治療后明顯降低，放化療組低于放療組，提示調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案化療治療食管鱗癌能夠有效降低患者血清腫瘤標記物水平，從而促進食管癌腫瘤病灶吸收。CF化療方案可通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)血清腫瘤標記物水平，抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，從而促進腫瘤細胞的凋亡，最終減小腫瘤負荷，提高臨床治療療效。既往研究亦顯示，IGF-1、VEGF能夠作為預(yù)測食管癌治療療效及預(yù)后的重要生物學(xué)標志物［17-18］。

有報道指出，奈達鉑+5-Fu同步聯(lián)合放療能夠提高食管鱗癌患者臨床療效，毒副作用更小［19］。調(diào)強放療聯(lián)合化療可明顯提高無法進行手術(shù)或進展期食管鱗癌患者生存率［20］。本研究通過對兩組進行3年隨訪，結(jié)果顯示，放化療組2年、3年生存率明顯高于放療組，兩組中位無進展生存時間、總生存時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案可明顯改善食管鱗癌患者預(yù)后。此外，在治療過程中，放化療組毒副反應(yīng)發(fā)生率與放療組比較無差異，提示調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案化療能夠改善食管鱗癌患者生存情況，且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生。調(diào)強放療可最大程度提高腫瘤靶區(qū)內(nèi)劑量的均勻性。本研究中使用50.4～60 Gy的照射劑量以及持續(xù)化療4個周期，能獲得更好的生存率與局部控制效果，不增加治療相關(guān)毒性，同期進行CF輔助化療，作用于放療部位可能殘留的腫瘤組織或病灶部位，抑制腫瘤細胞擴散、轉(zhuǎn)移，提高腫瘤局部控制率，延長患者生存時間［21-22］。但本研究樣本量較小，隨訪時間短，需要后續(xù)更完善的臨床研究進一步評估本研究結(jié)果的客觀性。

綜上所述，應(yīng)用調(diào)強放療聯(lián)合同期CF方案化療治療食管鱗癌患者近期療效良好，可明顯下調(diào)患者血清腫瘤標記物水平，提高患者生存率，不增加毒副反應(yīng)發(fā)生，值得臨床借鑒，同時有助于為尋找新的食管鱗治療靶點提供參考。