軟組織惡性混合瘤/肌上皮癌1例并文獻復習

王 婷，黃麗嬌，李仔峰，余英豪

軟組織惡性混合瘤/肌上皮癌(malignant mixed tumor/myopeithelia carcinoma, MMTMC)是一類發生于軟組織伴肌上皮分化的罕見惡性腫瘤，與既往報道的副脊索瘤屬同譜系的對應惡性腫瘤，WHO(2013)軟組織腫瘤分類[1]更名為MMTMC，將其歸為軟組織肌上皮腫瘤。雖然其組織學形態與唾液腺同名腫瘤相似，但發生于軟組織時因其廣泛組織學模式易被誤診為其他形態交叉的軟組織惡性腫瘤。本文現報道1例大腿原發MMTMC并結合文獻復習，以提高對該腫瘤的認知，從而為其臨床治療和預后提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，75歲，3個月前無明顯誘因發現右側大腿下后方一腫物，進行性增大，無活動受限。右側大腿CT平掃+三維重建示：右側大腿下后部見不規則軟組織腫塊，大小5.4 cm×6.4 cm，密度不均，內可見點狀致密影，邊界尚清(圖1)。查體：腫物活動度一般，皮膚略呈灰褐色、無破潰。既往無外傷或手術史。術中：皮下見一灰白、淡黃色腫物，與周圍軟組織粘連，血運豐富，無包膜，膠凍感。

圖1 CT示：不規則軟組織腫塊，病灶密度不均，內可見點狀致密影，腫瘤邊界尚清

1.2 方法手術標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片，行HE和免疫組化染色。免疫組化染色采用EliVision兩步法，DAB顯色。所用一抗包括CK(AE1/AE3)、EMA、GFAP、S-100、SMA、INI1、p63、Calponin、desmin、CD34、CD117、MyoD1、Ki-67、Myogenin、FLI-1、SOX10、CD68均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 眼觀帶皮灰白、淡黃色橢圓型腫物1個，大小8 cm×6.5 cm×6 cm，無包膜，切面灰白色，略呈結節狀，黏液感、質稍軟。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤位于皮膚真皮層，未累及皮膚，邊緣見血管擴張充血，邊界欠清(圖2)。瘤體被纖維組織分隔成多結節狀，周邊呈膨脹推擠式或蟹足狀浸潤周圍軟組織。瘤細胞主要呈上皮樣、黏液軟骨樣和梭形細胞三種形態相互移行，分布不均。上皮樣瘤細胞排列成片狀、微囊狀、網狀及圍繞血管呈假乳頭狀，伴漩渦結構。間質散在玻璃樣變基質。瘤細胞中～重度異型，核圓形或卵圓形、空泡狀，核仁明顯，核分裂象易見。胞質嗜伊紅或透亮，胞界不清，部分區域核偏位似漿樣、橫紋肌樣(圖3)。瘤巢中央偶見角化珠形成(圖4)。梭形細胞與上皮樣細胞移行分布，核漿拉長呈肌纖維母樣分化而擬腫瘤性間質生長，或分布于黏液基質內。另一顯著組織學形態為富含黏液的背景內散在軟骨樣、脂母樣或長梭形細胞，被纖維分隔成結節狀、島狀，推擠式向外生長似黏液樣軟骨肉瘤形態(圖5)，邊緣與上皮樣細胞巢過渡，瘤細胞伴輕～中度異型，核仁偶見。瘤內見多灶性壞死及鈣化。

圖2 腫瘤位于真皮層，呈結節狀，邊界欠清 圖3 腫瘤細胞呈實性片狀、微囊狀分布，腫瘤細胞胞質嗜伊紅或透亮，核偏位呈橫紋肌樣、漿樣 圖4 上皮樣瘤巢區偶見角化珠形成 圖5 黏液樣或軟骨黏液區呈結節狀分布 圖6 腫瘤細胞CK(AE1/AE3)陽性，EliVision兩步法 圖7 腫瘤細胞desmin陽性，EliVision兩步法 圖8 腫瘤細胞GFAP陽性，EliVision兩步法 圖9 腫瘤細胞INI1表達缺失，EliVision兩步法

2.3 免疫表型瘤細胞CK(AE1/AE3)彌漫陽性(圖6)，尤以上皮樣腫瘤區顯著，desmin(圖7)和GFAP(圖8)中等強度陽性，EMA呈多灶性中等強度陽性，S-100及p63局灶強陽性，Calponin小灶陽性，余CD34、SMA、SOX10、MyoD1、Myogenin、CD68、FLI-1、CD117陰性，INI1表達缺失(圖9)，Ki-67熱點區增殖指數50%。

2.4 隨訪術后未予以放、化療，隨訪6個月，未見復發、轉移。

3 討論

MMTMC占軟組織腫瘤不足1%，文獻報道除Hornick等[2]曾大宗回顧性分析40例外，余多以個案報道為主。軟組織肌上皮腫瘤約20%發生于兒童，而該年齡段惡性率高達65%[1]，因此MMTMC曾被認為主要發生于兒童。MMTMC的致瘤危險因素和發病機制尚不清楚。

3.1 臨床特征軟組織MMTMC好發于四肢，其次為軀干和頭頸部等[3]。男女發生率相近[4]，可發生于任何年齡組，40歲前尤甚。腫瘤多位于真皮或皮下淺表組織，少數位于深部軟組織內，特別是大腿肌間[5-6]。臨床多為長期緩慢增大，而后短期內迅速增長的膨脹性包塊，病程時長可從出生至數年[7-8]。偶感疼痛，皮膚多無破損或粘連。臨床多首選MRI進行腫瘤局部或系統分期，MRI顯示腫物大體周界較清，似有包膜。瘤體直徑2～18 cm[5-11]，瘤體以實性為主，偶呈囊性伴附壁結節形成[8]，多呈結節狀或分葉狀，密度不均，常見高密度鈣化影。部位較深者常術中見粘連，包繞侵犯神經、大血管及骨等[7,9-10]，個別病例伴內臟[10]、淋巴結轉移[11]。

3.2 病理學特征眼觀切面魚肉狀伴黏液感。鏡下腫瘤位于真皮淺層或皮下脂肪，多與表皮無連續，以結節狀或分葉狀膨脹式生長為主，亦或見纖維包膜[5]。鏡下多為高級別肉瘤，雙向分化顯著，組織形態廣泛。以兩種組織形態混合分布為主：明顯異型的上皮樣、橫紋肌樣或漿樣瘤細胞排列成實性巢片狀、網格狀或微囊狀，常伴腫瘤性壞死。瘤細胞胞質嗜伊紅或透亮伴肌樣分化，核質比大，泡狀核，核仁突顯，病理性核分裂多見；另輕～中度異型的梭形、軟骨樣瘤細胞，呈緞帶樣、條索樣分布于結節狀、島狀的黏液基質內。MMTMC與涎腺對應腫瘤組織學形態相似，但不易見導管及典型腺管結構形成[6]，偶見鱗化或角化珠形成。免疫組化標記細胞角蛋白、S-100、SMA、GFAP、EMA、desmin和Calponin多表達，可證實腫瘤向肌上皮分化。其中Calponin標記唾液腺腫瘤中的肌上皮細胞具有較高的特異性和敏感性。但需闡明的是，因個體腫瘤存在一定差異，以上肌上皮抗體在腫瘤中的陽性表達不恒定。本文報道的MMTMC中SMA表達缺失，Calponin僅小灶陽性。新近報道的一些特殊免疫標記亦對診斷MMTMC有幫助，如SOX10可標記軟組織肌上皮瘤，而在惡性肌上皮變異型腫瘤中缺失。另10%～20%MMTMC中INI1核表達丟失，尤在兒童軟組織MMTMC中高達40%。黃頌雅等[7]報道的兒童足底MMTMC和本例行SOX10和INI1標記均陰性。

3.3 分子遺傳學改變約半數軟組織MMMTMC被證實存在EWSR1基因重排[12]，融合伙伴基因主要包括PBX1、ZNF444、POU5F1和ATF1，及小部分PBX3[13]。其中EWSR1-POU5F1多見于兒童和青少年[14]。缺乏EWSR1重排的軟組織MMTMC多位于肢體淺表，通常被認為具有良性的臨床病程。反之伴有EWSR1重排預后相對較差[12]。但目前基因重排的意義還需進一步研究、解讀。另約30%MMTMC存在SMARCB1基因缺失[12]。由于SMARCB1和EWSR1基因分別位于22q11.23和22q12.2，相距僅5.5 Mbp，推測SMARCB1缺失繼發EWSR1突變可能[15]。

3.3 鑒別診斷肌上皮細胞可雙向分化為上皮和間質，以致軟組織MMTMC組織學形態廣泛，需與以下腫瘤相鑒別，(1)黏液纖維肉瘤：多見于老年人肢體，以下肢為甚，多位于皮下呈結節狀，切面呈膠凍狀，富含黏液，與本例MMTMC大體表相極為相似。但鏡下無腫瘤雙向分化伴角化珠形成，上皮性角蛋白免疫標記陰性，超微結構示瘤細胞肌纖維母細胞分化。(2)黏液樣脂肪肉瘤：好發于中老年人大腿深部，常見經AB-PAS染色后顯示的診斷性脂肪母細胞，無上皮性分化及免疫表達，基因檢測DDIT3突變。(3)皮膚惡性混合瘤/肌上皮癌：起源于皮膚汗腺或異位涎腺，多見四肢末端伴皮膚破損，直徑多<5 cm。鏡下上皮樣細胞腺管結構形成顯著，且異型明顯，免疫組化標記SMA和GFAP常陰性，多不伴EWSR1相關基因重排。(4)轉移性惡性混合瘤：近2/3來源于多形性腺瘤惡變，尤以原發于頭頸部涎腺組織腫瘤為主，結合臨床排查原發灶后，余則為該部位原發性病變。(5)滑膜肉瘤：好發于青少年，多位于肢體深部軟組織內，邊界不清，瘤細胞形態較一致，背景無膠原纖維分隔，免疫表型除低分子上皮和間葉標記陽性外，CD99、TLE1常陽性，INI1在85.7%的滑膜肉瘤表達減弱[16]，且FISH檢測SS18-SSX基因融合。(6)骨外黏液樣軟骨肉瘤：亦曾被稱為脊索樣肉瘤，好發年齡和部位與MMTMC相似，組織形態亦富含大量黏液軟骨樣基質，但不伴雙向結構分化，免疫組化不表達角蛋白和肌上皮標記，分子遺傳學存在EWSR1-NR4A3基因融合。(7)外胚層間葉性軟骨黏液樣腫瘤：該腫瘤雖組織形態和免疫表型與MMTMC相似，但屬良性腫瘤，細胞異型性不易見，絕大多數發生于口腔內。一部分腫瘤伴EWSR1基因重排，有學者認為其可能來源肌上皮。(8)上皮樣橫紋肌肉瘤：腫瘤由形態一致的上皮樣瘤細胞成片分布，核偏位，胞質嗜伊紅，無雙向形態分化，瘤細胞Myogenin彌漫陽性。(9)經典型上皮樣肉瘤：多發生于青壯年淺表真皮或皮下，常致皮膚潰爛，亦由上皮樣和梭形兩種瘤細胞呈結節狀排列，中央見具有診斷意義的似肉芽腫的地圖樣壞死或玻璃樣變膠原。雖CK(AE1/AE3)和vimentin陽性，且INI1表達缺失，但近60%病例表達CD34，SMA、S-100和desmin少見陽性，FISH檢測SMARCB1缺失。

3.4 治療與預后與皮膚肌上皮癌相比，軟組織MMTMC局部復發更常見，這很可能與手術切緣干凈與否有關[4]。與唾液腺肌上皮癌相比，Yokose等[6]認為兩者復發和遠處轉移率無顯著差異。目前最佳治療方法尚未確定，推薦采用局部大切緣手術切除。根據瘤體大小、位置深淺及累及周圍組織情況，再輔以放、化療。當MMTMC位置淺表且直徑<5 cm，多表現為惰性進展，而位于深部軟組織或內臟時，直徑通常﹥5 cm，與周圍神經、血管關系緊密，常易復發或致死[5,7,9,11]。因此，即使給予合理治療，MMTMC的局部復發率仍達39%，近52%有轉移可能[8]。尤其發生于頭頸部生長較快，血行轉移可能性更大[4]，復發后腫瘤迅速增大，治療效果不佳。