乳腺分泌基質的化生性癌5例臨床病理觀察

方 紅，劉立紅，謝永輝，章宏峰

乳腺分泌基質的化生性癌(matrix-producing metaplastic carcinoma, MPMC)是一種極其罕見的乳腺化生性癌，在乳腺浸潤性癌中所占比例小于1%[1]。WHO(2003)乳腺和女生殖系統腫瘤分類將其歸入“混合性上皮間葉化生性癌”，WHO(2012)乳腺腫瘤分類將其歸入“伴有間葉分化的化生性癌”。乳腺化生性癌是一組腫瘤細胞向鱗狀細胞、梭形細胞和(或)間葉成分分化的異質性腫瘤，可以完全由化生性成分構成，或由癌和50%以上的化生性區域共同構成。MPMC是一種向間葉成分分化的一種化生性癌。本文現收集5例MPMC，結合文獻總結其臨床病理學特征，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016～2019年華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院收治的5例MPMC。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，連續4 μm厚切片，行HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用SP法染色，抗體為CK5/6、EGFR、S-100、p63、ER、PR及HER-2，均購自DAKO公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 眼觀5例均為灰白、灰黃色組織，切面見結節狀腫物一處，邊界尚清，大小分別為1.5 cm×1.3 cm、1.8 cm×1.6 cm、1.4 cm×1.0 cm、3.5 cm×2.2 cm、2.5 cm×2.0 cm，切面灰白色，質地中等至較硬，部分區域呈黏液樣半透明狀(表1)。

表1 乳腺分泌基質的化生性癌的病理情況

2.2 鏡檢5例伴有黏液軟骨樣分泌的腫物鏡下呈結節狀，結節周圍有纖維組織包繞。2例病灶以結節周邊富于瘤細胞為主，瘤細胞排列成不規則條索狀、小梁狀或團巢狀，伴有少量纖維性間質及黏液軟骨樣基質，結節由外向內可見瘤細胞巢團及巢團內瘤細胞數逐漸減少，伴有周圍黏液軟骨樣基質不斷增多(圖1)。近中央黏液軟骨樣基質區域可見單個散在漂浮的瘤細胞，結節中央可見片狀壞死及出血，高倍鏡下可見血管及壞死瘤細胞的輪廓(圖2)。瘤細胞較小，核圓形或卵圓形，胞質少，邊界欠清。2例病灶以結節內瘤細胞彌漫分布為主，瘤細胞巢團大小較一致且均勻地漂浮在黏液軟骨樣基質之中(圖3)，細胞具有多形性，呈多角形或梭形，核稍深染，胞質嗜酸(圖4)。1例病灶由兩類結節混雜分布。結節之間或結節以外可見浸潤性癌成分，均為浸潤性導管癌，2例組織學分級為Ⅱ級，3例為Ⅲ級。

圖1 結節周邊富于瘤細胞，由外向內可見瘤細胞逐漸減少，伴有黏液軟骨樣基質不斷增多 圖2 結節近中央黏液軟骨樣基質區域可見單個散在漂浮的瘤細胞，中央可見片狀壞死及出血 圖3 結節內瘤細胞彌漫分布為主，瘤細胞巢團較均勻地漂浮在黏液軟骨樣基質之中 圖4 瘤細胞具有多形性，呈多角形或梭形，核稍深染，胞質嗜酸 圖5 瘤細胞S-100陽性，SP法 圖6 瘤細胞p63陰性，SP法

2.3 免疫表型5例結節內的瘤細胞和結節之間或結節以外的瘤細胞S-100均彌漫陽性(圖5)；4例EGFR彌漫陽性，1例呈部分陽性；3例CK5/6呈彌漫陽性，2例呈部分陽性；5例肌上皮標志物p63(圖6)及ER、PR、HER-2均陰性。

3 討論

3.1 臨床特征MPMC多見于老年女性，腫物邊界清楚，以膨脹性生長方式向周邊組織浸潤，臨床表現與其它三陰型乳腺癌類似，為單側可觸及的迅速增大的無痛性腫物，活動性差，質硬。

3.2 組織起源MPMC最早由Wargotz等[2]于1989年提出并命名，是指其為具有異源性間葉成分的癌，其形態特征是由明顯的癌性成分直接過渡為黏液軟骨樣和(或)骨樣基質，而無介于其間的梭形細胞或破骨細胞。MPMC組織起源主要有三種觀點，(1)上皮-肌上皮起源：Kusafuka等[3]報道腫瘤細胞具有細胞間連接，同時伴有肌上皮分化，認為MPMC來源上皮的同時具有上皮、肌上皮及軟骨等多種分化的潛能。鏡下見浸潤性癌直接向基質成分過渡的現象支持這一觀點。同時超微結構顯示MPMC的腫瘤細胞可見到上皮-肌上皮的特點，出現橋粒樣連接、張力微絲、肌動蛋白微絲和致密體[4]。(2)上皮起源：Tavassoli[5]報道MPMC電鏡下見多數腫瘤細胞整個呈軟骨細胞樣改變，具有短的微絨毛、豐富的粗面內質網和突出的高爾基體，同時部分腫瘤細胞顯示上皮分化特征，即胞質內出現豐富的張力絲，并通過緊密連接和胞橋小體相互聯系；依據腫瘤細胞胞質內缺乏肌絲和胞飲泡，免疫組化標記不表達肌動蛋白等特點，筆者認為腫瘤細胞起源上皮，同時不支持肌上皮起源。(3)乳腺干細胞起源：乳腺化生性癌(如MPMC)屬于基底細胞樣癌，腫瘤細胞常發生上皮、間質之間的轉化，認為一部分癌細胞株來源于多種分化潛能的干細胞[6-7]。光鏡下可見不同的組織學形態及不同成分之間的移行過渡且具有相似的免疫表型，提示可能是由乳腺定向干細胞向多方向分化而成。

3.3 病理特征Wargotz等[2]將MPMC分為周圍型和彌漫型：周圍型結節周邊腫瘤細胞豐富，瘤細胞呈不規則團巢狀或條索狀排列，細胞周圍軟骨黏液樣基質較少或無，由外向內腫瘤細胞逐漸減少而黏液軟骨樣基質逐漸增多，可見瘤細胞單個散在漂浮于黏液軟骨樣基質之中，結節中央可見出血及壞死；彌漫型結節的腫瘤細胞較均勻地分布在黏液軟骨樣基質背景中，從外向內細胞密度無明顯改變。本組5例MPMC低倍鏡下腫物呈結節狀分布，結節具有周邊型及彌漫型兩種模式。

3.4 鑒別診斷MPMC需與以下疾病相鑒別，(1)多形性腺瘤：鏡下呈多結節狀生長伴有黏液軟骨樣基質，免疫組化標記S-100陽性，且ER、PR陰性，但多形性腺瘤具有雙相分化的特點，主要由腺上皮和肌上皮兩種成分組成，形成以肌上皮圍繞腺上皮增生的雙層結構模式，同時腫瘤周邊缺乏導管原位癌或浸潤性癌。(2)軟骨肉瘤：乳腺原發性軟骨肉瘤極其罕見，當MPMC上皮成分較少時需與軟骨肉瘤鑒別。軟骨肉瘤無上皮成分，不表達CK和EMA等上皮標記，MPMC則表達上皮標記。近期Rakha等[8]的多中心研究提出，多數所謂的“乳腺骨/軟骨肉瘤”實際上是缺乏或僅含少量非特殊類型浸潤性乳腺癌成分的MPMC。經充分的組織取材，并使用一組上皮標志物可以確認腫瘤的上皮分化，將有助于MPMC的診斷。(3)黏液腺癌：瘤細胞呈簇狀或梁索狀漂浮于類似軟骨樣基質的黏液湖中，高倍鏡下可見瘤細胞簇由纖維分隔，腫瘤細胞形態溫和、異型性小，不表達S-100，通常表達ER、PR。(4)惡性葉狀腫瘤：腫瘤具有分葉狀生長模式，瘤細胞呈梭形，可伴有異源性骨或軟骨成分，需充分取材尋找伴有良性上皮的葉狀結構亦或是非葉狀腫瘤的明確癌性成分。惡性葉狀腫瘤間葉成分不表達CK、S-100，且上皮成分是良性，而MPMC的上皮及間質均表達CK、EMA和S-100。(5)肌上皮癌：大多數肌上皮癌以梭形細胞和透明細胞為主，周圍可見腺肌上皮瘤的背景，表達p63、Calponin等肌上皮標志物。(6)伴有中央無細胞區的浸潤性導管癌：低倍鏡下呈結節狀生長，結節外周富于瘤細胞而中央細胞稀少或無，瘤細胞常高核級、低分化，通常不表達ER、PR、HER-2，與外周型MPMC非常相似。Sasaki等[9]報道顯示，伴有中央無細胞區的浸潤性導管癌形成的結節通常缺乏膨脹性或推擠性的生長方式，邊緣較不規則，結節周邊富于細胞區和中央無細胞區截然分界，缺乏移行過渡，且中央無細胞區并非是嗜堿性黏液軟樣基質，而是嗜酸性玻璃樣變的膠原。

3.5 治療及預后MPMC的治療與其它基底樣乳腺癌類似，手術廣泛切除，并術后輔以放、化療。本組5例患者，4例輔以術后化療，1例術后未做相關治療，目前患者生存，無復發及遠處轉移，其中隨訪時間最長者有4年，需繼續隨訪觀察。MPMC的預后和生物學行為目前尚存在爭議。Wargotz和Norris[2]報道顯示MPMC的預后優于梭形細胞為主的化生性癌，其5年生存率為68%。Rakha等[8]報道MPMC的預后與配對的非特殊型浸潤性乳腺癌類似，稍好于其它類型的化生性癌。Downs-Kelly等[10]報道顯示MPMC的無局部復發和無遠處轉移生存的要低于配對的非特殊型浸潤性乳腺癌。張璋等[4]和Gwin等[11]實驗結果支持MPMC是一組更具侵襲性的化生性癌。以上爭議主要在于學者們對MPMC的定義尚不完全一致以及腫瘤基質成分是否單一等。值得注意的是，Wargotz和Norris[2]報道顯示彌漫型MPMC及不典型軟骨樣化生等提示腫瘤具有更強的侵襲性。Downs-Kelly等[10]報道顯示隨著腫瘤細胞量減少，MPMC的復發風險呈降低趨勢。