基因編輯的后起之秀

周婧晶

DNA編輯風(fēng)險(xiǎn)大

說(shuō)起如今生物界最熱門(mén)的領(lǐng)域，非基因編輯莫屬。基因是包括人類在內(nèi)的所有生物的“終極密碼”，我們掌握了修改基因的方法，就能修改自己及后代的高矮胖瘦、智商高低和壽命長(zhǎng)短等各種性狀。

現(xiàn)在，最常用的基因編輯方法叫做CRISPR/Cas9系統(tǒng)，這是從細(xì)菌身上找到的方法。

當(dāng)病毒入侵細(xì)菌時(shí)，細(xì)菌為了記住它，會(huì)將病毒的一段DNA整合進(jìn)自身染色體中，我們把細(xì)菌收集的這些病毒“名片”稱為CRISPR。CRIS PR用一段段相同的重復(fù)短DNA（重復(fù)序列）將病毒DNA間隔開(kāi)，當(dāng)再有相同病毒入侵時(shí)，離病毒DNA最近的重復(fù)序列會(huì)被激活，制造出一把“分子剪刀”（被稱為Cas的蛋白酶），可以將后續(xù)入侵的病毒DNA給剪斷。

因此，CRISPR/Cas是進(jìn)行基因編輯的強(qiáng)大工具，可以對(duì)基因進(jìn)行定點(diǎn)的精確編輯。科學(xué)家通過(guò)在需要編輯的DNA前面裝上一段重復(fù)序列，在向?qū)NA和Cas9蛋白的參與下，就能對(duì)目標(biāo)DNA進(jìn)行剪切和編輯。

但我們目前并不敢輕易改動(dòng)人類的基因，因?yàn)橐坏┬薷某鲥e(cuò)，不僅達(dá)不到想要的效果，還可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)法控制的惡果，并且連反悔重來(lái)的機(jī)會(huì)都沒(méi)有，這可太可怕了。有沒(méi)有更穩(wěn)妥的方法呢？

RNA編輯競(jìng)爭(zhēng)上崗

讓我們先看一看基因密碼生效的過(guò)程。基因—— DNA片段以自己為模板，生產(chǎn)一段與它配對(duì)的RNA片段，RNA是遺傳密碼的直接提供者，它指導(dǎo)了蛋白質(zhì)的合成，這樣密碼才最終生效，而RNA則功成身退，默默分解。既然RNA也能提供遺傳密碼，那么我們半途“篡改”RNA的密碼，是不是也能改變生物的性狀呢？

其實(shí)，幾乎所有生物都會(huì)“篡改”R NA，復(fù)制品R NA與原模板DNA并不完全相同。比如，DNA上有一些不參與編碼工作的“裝飾”片段，我們稱之為內(nèi)含子，RNA復(fù)制了DNA后就會(huì)將這些內(nèi)含子給剪掉。又比如，RNA上的一些密碼會(huì)有小改動(dòng)。

美國(guó)伍茲霍爾海洋研究所的生理學(xué)家約書(shū)亞·羅森塔爾在研究烏賊和章魚(yú)等海洋動(dòng)物的神經(jīng)活動(dòng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，同一只動(dòng)物體內(nèi)傳輸?shù)碾娦盘?hào)經(jīng)常變化，導(dǎo)致他很難繪制出統(tǒng)一的電信號(hào)圖。編碼神經(jīng)系統(tǒng)的DNA沒(méi)有變化，為什么電信號(hào)會(huì)發(fā)生改變？后來(lái)，他終于找到了原因，原來(lái)烏賊和章魚(yú)體內(nèi)的RNA密碼經(jīng)常會(huì)被改動(dòng)，RNA改變后，所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)也會(huì)變化，因此神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)的電信號(hào)也有所不同。

既然改變RNA也能改變生物的一些性狀，那么我們?nèi)绾巫孯NA照著我們的想法改變呢？我們可以參考DNA編輯的方法，對(duì)RNA進(jìn)行編輯。

除了細(xì)菌獨(dú)有的Cas酶，生物體中最常見(jiàn)的編輯RNA的酶其實(shí)是A DA R，人類也是用A DA R酶修改R N A的。不過(guò)人們體內(nèi)原有的ADAR酶作用很有限，只能切割和改變特定的R N A，科學(xué)家仿照CRISPR/Cas9系統(tǒng)制造了一個(gè)叫做CIRTS的系統(tǒng)，有了這個(gè)系統(tǒng)，科學(xué)家能讓ADAR酶代替Cas酶切割任意目標(biāo)RNA，自由地編輯RNA。

RNA編輯大展身手

找到了自由編輯RNA的方法，現(xiàn)在“編輯”們迫不及待要投入工作了。

羅森塔爾在發(fā)現(xiàn)了烏賊神經(jīng)活動(dòng)的“小秘密”后，開(kāi)始嘗試去改造人類的神經(jīng)通路。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)叫Nav1.7的基因決定著我們的痛覺(jué)敏感程度，它高度活躍時(shí)，能將痛覺(jué)信號(hào)快速傳遞到大腦，這樣我們就會(huì)產(chǎn)生“切膚之痛”。遭受痛苦的時(shí)候，你可能寧愿這個(gè)基因失活，不要再產(chǎn)生痛覺(jué)，但是痛覺(jué)是保障我們生命的一道防線，如果感知不到小痛，那么更大的危險(xiǎn)來(lái)臨時(shí)就會(huì)反應(yīng)不及。因此，痛覺(jué)不能永久消失，但是現(xiàn)在，羅森塔爾可以讓痛覺(jué)消失一段較長(zhǎng)的時(shí)間了，他通過(guò)在疼痛的組織中進(jìn)行RNA編輯，在一段時(shí)間內(nèi)能降低Nav1.7基因的控制能力，這對(duì)承受妊娠、槍傷等長(zhǎng)期而劇烈的痛苦的人來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息。

美國(guó)麻省理工學(xué)院的張鋒團(tuán)隊(duì)通過(guò)編輯RNA能降低阿爾茨海默病的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。APOE4基因是阿爾茨海默病產(chǎn)生的一種遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，擁有這類基因的人發(fā)病概率較高，但它的等位基因（有相同功能的同種基因的不同亞型）APOE2卻沒(méi)有這種致病風(fēng)險(xiǎn)。張鋒團(tuán)隊(duì)編輯了APOE4基因產(chǎn)生的RNA，將其中有致病風(fēng)險(xiǎn)的兩個(gè)堿基C都轉(zhuǎn)化為U，這樣這個(gè)RNA就轉(zhuǎn)化成了無(wú)害的APOE2基因的RNA，既不影響它正常的生理功能也消除了致病性。

德國(guó)海德堡癌癥研究中心的免疫學(xué)家尼娜·帕帕瓦西里奧還看到了RNA編輯治療癌癥的潛力。癌癥的重要特征就是癌細(xì)胞具有不老不死、瘋狂增殖的能力，這是因?yàn)榘┘?xì)胞能關(guān)閉通知細(xì)胞死亡的信號(hào)通路，停止“自殺”。如果能通過(guò)RNA編輯，讓癌細(xì)胞釋放的關(guān)閉信號(hào)失效，讓細(xì)胞的“自殺”通路恢復(fù)其正常功能，癌癥就能不藥而愈。

兩“編輯”各有所長(zhǎng)

看到這里，你可能迫不及待要抗議了，RNA編輯能做到的事DNA編輯早就能做到了，還能做得更好，保證疾病永不復(fù)發(fā)。除了疾病治療外，還能改頭換面、延年益壽等。DNA編輯優(yōu)勢(shì)這么多，何必還要再去編輯RNA

正是因?yàn)镈NA編輯優(yōu)勢(shì)突出，RNA編輯才被人們忽視了幾十年，直到人們發(fā)現(xiàn)DNA編輯不太適用于人類。DNA編輯最常用的Cas酶來(lái)自細(xì)菌，用在人身上會(huì)引起免疫反應(yīng);更大的隱患是，DNA編輯是終身性的，還會(huì)遺傳給后代，一旦編輯出錯(cuò)或出現(xiàn)一些意想不到的副作用，將造成無(wú)法挽回的傷害。

而RNA編輯正能彌補(bǔ)DNA編輯的這些不足。ADAR酶是人體內(nèi)原有的酶，它不會(huì)引起免疫反應(yīng);RNA是DNA的復(fù)制品，只要DNA存在，隨時(shí)能重新復(fù)制成百上千份RNA，所以身體對(duì)它也毫不珍惜，在指導(dǎo)完蛋白質(zhì)的合成工作后，RNA就會(huì)被清除掉。修改后的RNA也如是，即使修改出錯(cuò)了，人體能輕松地把修改的RNA和它生產(chǎn)的蛋白質(zhì)消滅掉，這對(duì)人體不會(huì)造成任何影響。清除掉不滿意的RNA后，再生產(chǎn)“二次修改”的RNA就行了。

當(dāng)然，與神通廣大的DNA編輯相比，后起之秀RNA編輯還有許多不足，但比起“一次定稿”的DNA編輯，“允許反悔”的RNA編輯也許將更快走進(jìn)人類的生活中，給許多不治之癥帶來(lái)新的曙光。