乳腺癌肝轉(zhuǎn)移特征及診療

楊文倩，林婉宜，龔暢

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)［1］：乳腺癌首次超過(guò)肺癌成為全球“第一大癌”；僅在2020年一年內(nèi)，我國(guó)就有新發(fā)乳腺癌約42萬(wàn)，約12萬(wàn)患者死于乳腺癌。乳腺癌死亡主要原因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移。

越來(lái)越多研究顯示，多數(shù)惡性腫瘤都存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位：骨、肺、肝、腦［2］，轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為骨轉(zhuǎn)移：85%～70%；肝轉(zhuǎn)移：50%～61%［3］，其中肝臟為唯一轉(zhuǎn)移灶的患者較少，只占約5%～12%［3］。盡管肝臟不是轉(zhuǎn)移概率最高的器官或部位，但相關(guān)研究證實(shí)，相較于骨轉(zhuǎn)移等因素，肝臟受累是乳腺癌患者總生存（overall survival，OS）惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［2］。一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移（liver metastasis，LM），患者通常預(yù)后較差，如果不治療，中位生存期僅4～8個(gè)月左右。即使對(duì)于全身治療有反應(yīng)的患者，自診斷之日起，轉(zhuǎn)移性肝癌患者的中位生存期僅為18～24個(gè)月，大部分患者經(jīng)過(guò)約1～2年的治療穩(wěn)定期后病情基本都出現(xiàn)進(jìn)展［4］，5年和10年生存率分別低至27%和13%［5，6］。

國(guó)際學(xué)術(shù)組織和很多國(guó)家、地區(qū)的乳腺癌組織先后出臺(tái)了不少晚期乳腺癌及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移診療指南、規(guī)范和共識(shí)，但晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的局部治療是否能夠獲益尚需前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明，目前尚無(wú)針對(duì)晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療指南。對(duì)于晚期乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者是否可先進(jìn)行局部治療，局部治療選擇手術(shù)或射頻消融以及如何制定患者全身治療方案等這些問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外專家尚未達(dá)成共識(shí)，本文對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的臨床診療、藥物研究提供一定的思路和依據(jù)。

1 肝轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及機(jī)制

盡管隨著乳腺癌篩查的普及，新發(fā)乳腺癌中晚期患者占比逐年降低，但目前仍有約6%～7%的新診斷乳癌患者在診斷初期即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶［7］，約20%～30%最初診斷為早期乳腺癌的患者最終進(jìn)展為晚期乳腺癌［8］。肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與多種因素相關(guān)，一項(xiàng)納入544名晚期乳腺癌患者的研究顯示：激素受體陰性且人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性亞型乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移率較高，風(fēng)險(xiǎn)為L(zhǎng)uminal A型患者的3.61倍（P=0.01，95%CI：1.36～9.58）［2］。

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移（liver metastasis of breast cancer，BCLM）常伴其它部位的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；多不伴有肝硬化，患者肝儲(chǔ)備功能一般較好；早期BCLM可以不表現(xiàn)任何臨床不適癥狀，隨病情進(jìn)展，可繼而出現(xiàn)發(fā)熱、納差、腹脹，腹水、黃疸、肝大等癥狀和體征；常提示預(yù)后差、生存時(shí)間短。

同其他臟器或中樞神經(jīng)、骨骼系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制類似，BCLM是腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間發(fā)生的多步驟、多基因、多信號(hào)通路共同作用的結(jié)果［9］。乳腺癌轉(zhuǎn)移至肝臟的途徑為血行轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移，經(jīng)肝動(dòng)脈轉(zhuǎn)移為主，占58%～65%；主要分為三個(gè)步驟：肝組織中轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，腫瘤細(xì)胞定植，轉(zhuǎn)移灶形成。

原發(fā)腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌、招募等作用在特定器官組織部位形成利于腫瘤細(xì)胞定植增殖的微環(huán)境，如招募造血干細(xì)胞至轉(zhuǎn)移部位并表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、血管生成素等，促進(jìn)血管形成，并通過(guò)分泌炎癥因子TNF-α、IL-6在局部引起炎癥反應(yīng)使血管通透性增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)血管內(nèi)皮或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，進(jìn)入血循環(huán)后CD8+細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞等被激活，殺滅腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)骨髓衍生抑制細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞也被激活促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，通過(guò)誘導(dǎo)免疫抑制、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲［10］，見圖1。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)血循環(huán)進(jìn)入肝竇，肝竇特殊的結(jié)構(gòu)：缺乏內(nèi)皮基底膜，有助于腫瘤細(xì)胞侵入，同時(shí)一些黏附分子在此過(guò)程中發(fā)揮作用使腫瘤細(xì)胞定植，如L1-細(xì)胞黏附分子、鈣黏蛋白-2等介導(dǎo)了乳腺癌細(xì)胞與肝細(xì)胞間的相互作用，使腫瘤細(xì)胞能夠成功定植于肝組織［11］，見圖1。腫瘤成功定植后通過(guò)促進(jìn)血管形成、纖維蛋白分泌等重塑轉(zhuǎn)移肝臟局部組織結(jié)構(gòu)［12］，影響肝臟細(xì)胞正常代謝等作用。

2 乳癌肝轉(zhuǎn)移的診斷

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［13］指出肝轉(zhuǎn)移確診主要依據(jù)乳腺癌病史及經(jīng)皮肝活檢和/或放射學(xué)檢查。臨床常規(guī)診療過(guò)程中，對(duì)于已診斷乳腺癌的早期患者（Ⅰ、Ⅱ期患者）應(yīng)常規(guī)以B超檢查排除肝臟轉(zhuǎn)移，對(duì)于局部晚期乳癌患者或初診Ⅳ期患者考慮行腹部CT或MR來(lái)進(jìn)一步診斷是否有肝轉(zhuǎn)移，診斷流程見圖2。一項(xiàng)分析了311 573名乳腺癌患者及1 728名乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)的研究顯示：年齡小，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，較高的病理學(xué)等級(jí)以及三陰型和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性的亞型是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素［14］。對(duì)于符合上述高危因素的乳腺癌患者一定要警惕其肝轉(zhuǎn)移可能。對(duì)于已出現(xiàn)癥狀進(jìn)展、腫瘤標(biāo)志物上升、上腹部疼痛、肝功能異常、腹水等表現(xiàn)的患者一定要進(jìn)行進(jìn)一步檢查。

圖1 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)因素

圖2 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷

3 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶治療

根據(jù)2020年第5版ESO-ESMO（歐洲腫瘤學(xué)院-歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)）國(guó)際晚期乳腺癌共識(shí)指南（ABC5）［15］：轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總體診治原則：①多學(xué)科/跨學(xué)科的團(tuán)隊(duì)參與診治MBC；②個(gè)體化診治；③絕大多數(shù)MBC的治療是姑息性治療，主要治療目的是改善生活質(zhì)量；④根據(jù)腫瘤分子分型進(jìn)行治療；⑤部分局限性病灶可通過(guò)手術(shù)方式切除（原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）。當(dāng)?shù)谝淮伟l(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶時(shí)應(yīng)盡量對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶進(jìn)行病理活檢，以確保能盡量準(zhǔn)確評(píng)估激素受體狀態(tài)（雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR））和HER2狀態(tài)。這樣可盡量避免因原發(fā)灶ER和PR分析假陰性/假陽(yáng)性或原發(fā)性與轉(zhuǎn)移性腫瘤之間異質(zhì)性導(dǎo)致的治療效果不佳可能性，因既往研究統(tǒng)計(jì)，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間ER狀態(tài)評(píng)估結(jié)果不同比例甚至可高達(dá)60%。

3.1 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移全身治療

全身治療包括全身化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等。BCLM的全身治療主要還是根據(jù)患者的分子亞型和疾病負(fù)荷選擇方案。根據(jù)第5版ESOESMO國(guó)際晚期乳腺癌共識(shí)指南（ABC5）：全身治療決策與轉(zhuǎn)移灶部位無(wú)明顯相關(guān)，根據(jù)分子分型選擇治療方案；只要原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶任一存在HR+或HER2+，即按照該分子分型進(jìn)行全身治療方案的選擇。

對(duì)于HR+性患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors，AI）一線治療顯著改善乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS），如PALOMA-2試驗(yàn)結(jié)果［16］顯示晚期肝轉(zhuǎn)移乳腺癌患者一線應(yīng)用來(lái)曲唑+哌柏西利治療方案PFS可延長(zhǎng)至13.7個(gè)月，MONARCH-3試驗(yàn)［17］中CDK4/6抑制劑阿貝西利聯(lián)合AI患者平均PFS達(dá)15.02月，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)照組單純應(yīng)用AI，PFS顯著低于實(shí)驗(yàn)組。對(duì)于內(nèi)分泌治療耐藥的患者，PALOMA-3［17］試驗(yàn)結(jié)果顯示CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群能顯著改善乳腺癌肝轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療進(jìn)展患者的PFS，對(duì)比單純應(yīng)用氟維司群，PFS可延長(zhǎng)4.1個(gè)月。

對(duì)于HER2陽(yáng)性患者，PHOEBE試驗(yàn)［18］數(shù)據(jù)顯示對(duì)于既往接受過(guò)曲妥珠單抗及紫杉類治療的患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相較于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可將乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的PFS由8.2～11個(gè)月延長(zhǎng)至12.5個(gè)月。DESTINY-Breast01研究［19］顯示DS8201在乳腺癌內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者后線治療中表現(xiàn)優(yōu)秀，中位PFS達(dá)16.4個(gè)月，且HER2低表達(dá)患者也可獲益。遺憾的是以上試驗(yàn)未列出肝轉(zhuǎn)移患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）及PFS，無(wú)法更加準(zhǔn)確地對(duì)比兩組肝轉(zhuǎn)移患者的反應(yīng)率及獲益。

3.2 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶的局部治療

多項(xiàng)研究表明，晚期肝轉(zhuǎn)移患者中的寡轉(zhuǎn)移人群可從局部治療中獲益。根據(jù)第5版ESO-ESMO國(guó)際晚期乳腺癌共識(shí)指南（ABC5）［15］：對(duì)于僅有肝臟寡轉(zhuǎn)移、全身一般情況良好的晚期乳腺癌患者，有可能通過(guò)局部治療配合全身治療來(lái)實(shí)現(xiàn)病灶的長(zhǎng)期緩解［15］。盡管目前尚未建立可獲得共識(shí)的BCLM患者局部治療后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但相關(guān)研究已揭示：BCLM患者局部治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者早期就診時(shí)原發(fā)腫瘤狀態(tài)相關(guān)：較小腫瘤負(fù)荷、較低分級(jí)與區(qū)域引流淋巴結(jié)陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低［20-22］。

目前，雖然沒(méi)有前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)顯示哪種局部治療方式更佳，例如：局部手術(shù)、立體定向放療、肝內(nèi)介入治療等［15］，在全身治療失敗或停止的情況下，手術(shù)切除BCLMs目前被視為治療標(biāo)準(zhǔn)［3］，治療方式選擇見圖3。盡管暫無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)，目前已有多篇相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表，認(rèn)為如能成功施行完全性轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，患者術(shù)后生存率將獲得提升［23，24］。2020年2月27日，《美國(guó)外科雜志》在線發(fā)表復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等發(fā)起的研究報(bào)告［25］，對(duì)于中國(guó)人群乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)或非手術(shù)治療方法能否改善生存結(jié)局進(jìn)行了比較。該多中心回顧研究將2008年1月～2018年10月連續(xù)384例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者分為兩組，其中肝轉(zhuǎn)移切除組65例、非手術(shù)組319例。由于兩組患者部分臨床病理特征相差懸殊，故通過(guò)傾向評(píng)分匹配減少選擇偏倚和混雜因素的影響，對(duì)臨床結(jié)局進(jìn)行比較。該研究結(jié)果顯示：肝轉(zhuǎn)移切除組與非手術(shù)組相比：平均1年總生存率：92.6%vs.79.2%，平均3年總生存率：54.7%vs.45.6%，平均5年總生存率：54.7%vs.21.9%，以上三組生存率對(duì)比均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；多因素分析表明，顯著影響生存結(jié)局的獨(dú)立因素包括：激素受體陽(yáng)性、根治性肝切除術(shù)，激素受體陽(yáng)性、肝切除的BCLM患者預(yù)后更好。

另有文獻(xiàn)顯示：早期階段新輔助治療效果［6，26］、是否完整切除病灶［6，20，26，27］、是否為肝局限性疾病（孤立性肺轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移除外）［28-30］、乳腺癌診斷到乳腺癌轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔（是否超過(guò)1年）［31，32］和BCLM是否為PR和/或ER陽(yáng)性［33，34］，是否為孤立性BCLM［21］等也為BCLM患者預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但從另一個(gè)方面來(lái)講，對(duì)于可接受手術(shù)的患者，研究數(shù)據(jù)也顯示仍有許多患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)［30］，術(shù)后出現(xiàn)肝臟復(fù)發(fā)和肝外復(fù)發(fā)的平均時(shí)間間隔分別為肝臟轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后15個(gè)月和22個(gè)月［32］。此外手術(shù)切除會(huì)對(duì)患者帶來(lái)較大創(chuàng)傷，因此應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。

圖3 肝轉(zhuǎn)移相關(guān)治療

其他肝轉(zhuǎn)移瘤的姑息性局部治療（LM）包括經(jīng)動(dòng)脈栓塞（TAE）、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和選擇性體內(nèi)放射治療（SIRT）等。目前超聲引導(dǎo)經(jīng)皮熱消融治療，如射頻消融（RFA）和微波消融（MWA）也因侵入性小、成本低、禁忌癥和并發(fā)癥發(fā)生率低被認(rèn)為可作為部分患者的首選治療方式，但無(wú)法控制較大的轉(zhuǎn)移病灶。

有研究顯示［35］，肝局部切除治療較肝局部射頻消融可使患者獲得更高的生存率，但射頻消融等其他方法具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，適用于不適合手術(shù)切除的病人。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者具體生存獲益情況及各種方法如何選擇仍需進(jìn)一步試驗(yàn)。

4 總結(jié)

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，且一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者預(yù)后情況，制定更加精準(zhǔn)的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者治療指南是十分有必要的，但目前高級(jí)別研究數(shù)據(jù)仍十分有限。對(duì)于晚期乳腺癌治療，應(yīng)主要立足于患者的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的分子亞型和腫瘤負(fù)荷，同時(shí)綜合患者年齡、耐受性等、原發(fā)腫瘤情況等多項(xiàng)信息來(lái)制定患者治療策略。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，有效的全身治療是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵，在此基礎(chǔ)上，對(duì)于有良好表現(xiàn)分?jǐn)?shù)、肝受累有限、無(wú)肝外病變且經(jīng)過(guò)充分的全身治療，病情得到控制的患者，可根據(jù)病灶情況選擇合適的局部治療方案，能幫助患者提高生活質(zhì)量甚至延長(zhǎng)生存期。隨著乳腺癌治療觀念的不斷發(fā)展，相信未來(lái)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者將獲得更加個(gè)體化和精細(xì)的臨床治療。