基于知識圖譜分析近20 年雷公藤多苷的研究趨勢與熱點

王虹云 涂思潔 王小琴 鄒新蓉

1.湖北中醫藥大學中醫臨床學院，湖北武漢 430061；2.湖北省中醫院腎病科，湖北武漢 430061；3.湖北省中醫藥研究院腎病研究所，湖北武漢 430074

雷公藤（Tripterygium wilfordii）為衛矛科雷公藤屬木質藤本植物，始載于《神農本草經》，屬“從腎論治”藥物，味苦、辛，性涼，有大毒，歸肝、腎經，具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒等功效[1]。雷公藤多苷（Tripterygium wilfordii multiglucoside，TWM）是從中藥雷公藤根部提取的總苷，含多種二萜內酯、生物堿、三萜類及苷類成分，其免疫調節及抑制、抗炎、抗癌等作用被廣泛應用于臨床治療多種腎臟疾病、類風濕性關節炎、皮膚病等自身免疫性和炎癥性疾病，素有“中草藥激素”之稱[2]。

近年來有關TWM 的研究結果頗豐，但其研究進展多見于文獻綜述而鮮見于知識結構全景的直接展示。CiteSpace 和Vosviewer 軟件是一種應用于科學文獻識別并展示科學發展新趨勢和新動態的軟件[3-4]，它通過繪制可視化知識圖譜來探測學科演化潛在的動力機制及學科發展前沿，并以動態圖譜的方式展現研究領域的結構關系，已被廣泛用于醫學領域[5]。本研究主要借助CiteSpace 和Vosviewer 軟件構建TWM 相關研究的科學知識圖譜，力求通過挖掘已發表文獻信息，探究TWM 的研究脈絡和熱點前沿，以期推動相關研究深入且高效地開展。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究文獻數據來源于中國知網（CNKI）數據庫。以“雷公藤多苷”為關鍵詞進行主題檢索，檢索時間限定為2000 年1 月—2020 年8 月，語種限定為中文，檢索期刊論文及學位論文。首先，將檢索得到的題錄導入文獻管理軟件NoteExpress 中，并利用軟件進行去重處理。然后，對初篩結果進行人工篩查，剔除與TWM 無直接關聯的研究。

1.2 分析工具

文獻計量學分析主要基于CiteSpace 5.6.R5 和Vosviewer 1.6.15 軟件進行。首先，利用GraphPad 8.0軟件進行年度發文量趨勢分析；其次，將整理后的題錄導入CiteSpace 中進行機構合作網絡和關鍵詞共現聚類分析。軟件參數設置如下：Time Slicing：2000～2020 年；Years Per Slice：1 年；依次選擇機構節點和關鍵詞節點；閾值（Top N）：50；網絡剪切方式（Pruning）：Pathfinder。最后，利用Vosviewer 構建核心作者合作網絡和關鍵詞共現網絡。主要參數設置如下：依次選擇作者合作分析和關鍵詞共現分析；計數方式（Counting method）：Fractional counting。

2 結果

2.1 發文趨勢分析

基于前述的檢索方案，共檢索到相關文獻1782 篇，剔除67 篇重復文獻，最終得到1715 篇符合條件的文獻。其中，期刊論文共計1554 篇，學位論文共計161 篇。截止檢索當日，發現發表于2020 年的文獻52 篇。由于2020 年數據尚不完全，因此主要分析之前20 年的文獻發文趨勢。見圖1。

圖1 發文量年度趨勢

2.2 期刊統計

統計發現，相關的學術期刊包括386種，其中刊文量為1、2、3 篇的期刊數目分別為162種（41.97%）、68種（17.62%）和32種（8.29%），總占比較高。此外，刊文量≥10 篇的期刊共計40種，共刊文681 篇，占所有發表期刊論文的43.82%。刊文量前10 位的期刊列于表1。

表1 刊文量前10 的學術期刊及其復合影響因子

2.3 機構合作網絡

參與TWM 研究的機構共計1846 所。發文量最多的13 所機構列于表2。其中，中國中醫科學院中藥研究所以15 篇的文獻產出居于首位。利用CiteSpace構建機構合作網絡（圖2），網絡中共包含105個節點，50 條邊，網絡密度=0.0092。

圖2 機構合作網絡

表2 TWM 相關研究≥8 篇的研究機構

2.4 作者合作網絡

參與研究TWM 的學者共計4047 位。發文量最高的3 位作者為丁櫻、孫偉和劉健，其發文量分別達到20、19 和18 篇。根據普萊斯提出的平方根定律，核心作者約貢獻一半涉及TWM 的學術論文。核心作者數量N 的計算方法如下：

其中max 指代最高產作者的發文量。本研究中，最高產作者丁櫻發表了20 篇文獻，即max 為20。N==3.35≈4。因此，將發文量不少于4 篇的作者定為核心作者，符合條件的作者共有159 人，累積發表數為916 篇，約為總發文量的一半。

設置作者最小閾值為4，借助Vosviewer 構建核心作者合作網絡（圖3）。聚類分析顯示，159 名作者共被分為41個簇，在網絡中以不同的顏色標記。從網絡中可以發現，整體的合作關系不甚緊密，以團隊內部合作為主，存在諸多孤立的小團體。在41個簇中，林娜團隊包含的作者數量最多，達到21 人。其余包含作者較多的團隊有丁櫻團隊（11 人）、黃穎團隊（11 人）、呂愛平團隊（10 人）、鐘繼紅團隊（8 人）、李振彬（6 人）和劉國玲團隊（6 人）。林娜團隊、黃穎團隊和呂愛平團隊之間存在一定的合作關系。另外，有13、7、5個簇分別僅包含1、2、3 名作者，這些小團體在跨團隊合作方面存在明顯劣勢，由此可見，進一步加強跨團隊合作交流還有發展空間。

圖3 核心作者合作網絡

2.5 關鍵詞共現分析

借助CiteSpace 進行關鍵詞共現聚類網絡及突現詞分析（圖4～5）。網絡中每一個節點代表一個關鍵詞，節點間的連線代表兩者存在共現關系。網絡最終納入310個節點，426 條邊，網絡密度為0.0089。聚類網絡共產生15個聚類標簽，其Modularity Q 值=0.8227，Mean Silhouette 值=0.8256，提示本次網絡聚類效果較佳。突現詞分析中，在剔除“雷公藤多苷”后，共發現21個突現詞。

圖4 關鍵詞共現網絡（基于CiteSpace）

此外，設置關鍵詞最小共現閾值為5，借助Vosviewer進一步構建關鍵詞共現網絡（見圖6）。網絡共納入219個節點，2036 條邊，總連接強度為2119.5。參照軟件聚類結果發現關鍵詞主要可分為以下5個主題：腎臟相關疾病（#1）、風濕免疫相關疾病（#2）、免疫相關性皮膚病（#3）、藥理作用（#4）和藥物不良反應（#5）。

圖6 關鍵詞共現網絡（基于Vosviewer）

3 討論

通過分析文獻發文趨勢，發現該領域研究趨勢可大致分為以下3個階段：從2000—2004 年為該領域研究的第一階段，該階段的年度出版物數量波動在3～13 篇之間，無顯著的增長趨勢，處于研究的初期階段；第2 階段為2004—2010 年，該階段每年的文獻數量逐年緩慢增長；第3 階段為2010—2019 年，該階段文獻數量增長速度加快，稱之為快速發展期，其相關研究的文獻數量逐年增加且增速變快，一定程度上提示TWM 逐漸成為研究者關注的熱點問題。在期刊統計中，本研究發現刊登期刊主要以藥學、中藥學、臨床醫學、中醫學和中西醫結合方向為主，而中國中西醫結合腎病雜志以72 篇的刊文量居于榜首。由此可以推測，TWM 在腎臟疾病的應用和研究具有廣泛前景。本研究還發現，研究機構分布較為松散，機構間聯系較少，未形成緊密的機構合作交流。少數的合作也主要以院校與其附屬醫院的合作為主，如南京中醫藥大學與江蘇省中醫院、湖南中醫藥大學與湖南中醫藥大學第一附屬醫院等，極少見跨省域的機構合作。因此，未來相關研究人員和機構基于學科的交流與合作，可以發揮各自優勢，多開設跨省域、跨機構的合作研究項目，以促進TWM 相關研究的進一步發展。關鍵詞是作者對研究內容的高度概括，因而對關鍵詞進行分析可以快速了解TWM 的研究趨勢與熱點。近年來，得益于循證醫學在中醫學領域的快速發展，有關TWM 臨床安全性和有效性的系統評價及meta 分析逐漸增多，一定程度上為TWM 的臨床應用提供了可靠證據。如汪靚雯[6]利用meta 分析的手段，系統評價了TWM 聯合激素治療過敏性紫癜性腎炎的療效和安全性。此外，TWM 在糖尿病腎病[7-9]、類風濕性關節炎[10-11]、IgA 腎病[12]和特發性膜性腎病[13]等疾病的應用證據也在近2 年集中發表。

圖5 突現詞分析

在納入的研究中，主要涉及到的腎臟疾病有糖尿病腎病（211 次）、IgA 腎病（53 次）、過敏性紫癜性腎炎（40 次）、腎病綜合征（46 次）和特發性膜性腎病（32 次）。體外實驗證實TWM 對高糖血清誘導的足細胞損傷具有保護作用[14]。動物實驗顯示[15]，TWM 可能通過抑制糖尿病腎病發展過程中RAGE/NF-κB 信號通路的激活來發揮保護腎臟的作用。臨床研究中，Chen 等[16]發現，TWM 可以有效降低糖尿病腎病患者的尿蛋白和血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。TWM 對IgA腎病模型大鼠的治療作用可能體現在調節Th17 和調節性T 細胞的免疫平衡。針對腎病綜合征，研究發現TWM 可能通過PI3K 途徑激活自噬從而起到對足細胞的保護作用[17]。基于網絡藥理學預測，研究發現TWM 可能通過HIF-1信號通路、TNF 信號通路、NF-κB信號通路、PI3K-Akt 信號通路、MAPK 信號通路、Toll樣受體信號通路、ErbB 信號通路等影響腎病綜合征的發生發展[18]。此外，老年原發性腎病綜合征在關鍵詞中出現了6 次。由于機體功能減退、基礎疾病多和用藥復雜等因素，老年腎病綜合征的治療方案是臨床的難點，而TWM聯合ACEI 可能是有效的治療措施[19-20]。一項前瞻性隊列研究認為[21]，TWM 與潑尼松聯合是特發性膜性腎病一種有效安全的治療方案。此外，糖尿病腎病[7-9,22]、IgA腎病[12]、過敏性紫癜性腎炎[6]和 特 發性膜性腎病[13]中TWM 的臨床應用均已有較可靠的循證醫學證據。

主要涉及的風濕免疫疾病有類風濕性關節炎（193 次）、強直性脊柱炎（13 次）和系統性紅斑狼瘡（9 次）。此外，作為類風濕性關節炎動物模型[23]，佐劑性關節炎和膠原誘導性關節炎動物模型出現頻次分別達到了33 和19 次。meta 分析顯示，TWM 臨床治療類風濕性關節炎具有較好的療效[10-11]和安全性[24]。體外及體內實驗發現，抑制類風濕性關節炎發展過程中血清和滑膜組織中的二肽基肽酶Ⅰ可能是其發揮療效的機制之一[25]。

主要涉及的皮膚病有銀屑病（37 次）和慢性蕁麻疹（16 次）。早期的meta 分析認為TWM 可用于尋常型銀屑病的治療[26]，其機制可能是通過抑制STAT3 磷酸化來抑制Th17 介導的炎癥反應[27]。但是，基于高質量隨機對照試驗的meta 分析尚需更新。目前研究顯示，TWM 的藥理作用主要集中在抗炎、腎臟保護、抗腫瘤和免疫抑制等作用，其毒理作用主要集中在肝毒性、腎毒性和生殖毒性等方面[28]。近年來，TWM 在臨床使用越來越廣泛，但其臨床多種不良反應不容忽視，安全用藥問題需要臨床實踐者重視。

綜上，本研究通過構建合作網絡和關鍵詞共現網絡，較系統且直觀地展示了國內TWM 的研究現狀。TWM 逐漸成為學者關注的熱點方向，投身于相關研究的學者也日益增多，但是跨機構和跨團隊的合作交流仍然是今后努力的方向。本研究發現TWM 的應用領域主要分布在腎臟疾病、風濕免疫疾病、免疫相關性皮膚病以及其藥理作用與不良反應。分析結果可為今后相關的研究人員在選題立項時提供參考和依據。當然，本研究尚存在一些不足之處。由于客觀條件的限制，本研究僅分析了CNKI 數據庫中TWM 相關研究，未能納入英文數據進行分析，可能未能全面展示TWM 的研究現況和進展。未來需進一步完善研究方案，力求更全面、更深入地探析TWM 的研究進展。