基于數據挖掘的中醫藥治療膜性腎病的組方用藥規律研究

劉維維 冷 偉 楊釗田 王歡靜 王 寧 杜治鋒

1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學附屬醫院腎病二科，陜西咸陽 712000；3.陜西省咸陽雨茂醫院陜西杜氏腎病學術流派傳承工作室，陜西咸陽 712000

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征常見病理類型[1]，臨床表現為水腫、大量蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥，是腎小球的一種非炎性自身免疫性疾病，其特征是免疫沉積物的形成，互補介導的蛋白尿，以及有腎衰竭的風險[2]。研究發現，MN的發病率約占全球原發性腎小球疾病的10%，西方國家甚至達到30%[3]。現代醫學對于MN 的治療分為一般治療、激素及免疫抑制劑治療、單克隆抗體治療、細胞毒藥物及利妥西單抗等治療，但仍有部分患者使用多種免疫抑制后不能緩解甚至迅速進入終末期腎病[4-5]。中醫學并無對MN 的記載，但其病因病機及臨床癥狀與“尿濁”“水腫”等病的描述類似[6-7]。隨著中醫藥治療MN 的臨床與實驗研究不斷進展，發現中醫藥治療MN 有一定效果，不僅治療疾病本身，同時還兼顧疾病并發癥及患者生活質量[8-9]。因此，本研究通過檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普中文期刊服務平臺中口服中醫藥治療MN 相關文獻，運用中醫傳承輔助平臺挖掘MN 處方的組方用藥規律。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索

計算機檢索CNKI、萬方數據庫、維普中文期刊服務平臺中從建庫至2020 年10 月發表的中醫藥治療MN 的所有文獻。檢索標題、主題或關鍵詞為“膜性腎病”或“特發性膜性腎病”和“中醫、中藥、中醫藥”或“中西醫結合”得到原始文獻。

1.2 數據篩選

納入標準：①中醫或中西醫結合治療MN 的臨床觀察、名醫經驗相關文獻；②中藥處方服用方法為口服；③文獻中有明確的藥物組成及劑量。排除標準：①非原發性MN 及合并其他嚴重疾病的文獻；②文獻綜述、動物實驗及個案報道；③治療藥物為單味中藥、注射劑的文獻；④重復出現同一方劑的文獻。

1.3 數據錄入

共檢索到符合標準的文獻107 篇，得到125 首方劑，提取方劑名、藥物組成、劑量等信息，錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.50）”（由中國中醫科學院中藥研究所提供），進入“數據管理系統”→“方劑管理”，采取兩人錄入第三人審核的方式確保數據準確性。

1.4 數據分析

通過“數據分析系統”中的“方劑分析”模塊，進行藥物頻次統計（根據《中藥學》[10]教材，對納入的藥物進行分類）、組方規律分析、新方分析，開展中醫藥治MN 的用藥規律挖掘。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

“頻次統計”發現125 首方劑共涉及230 味中藥。提取使用頻次≥20 的中藥共23 味，排名較前的中藥分別為黃芪、白術、茯苓、當歸、丹參。中醫藥治療MN主要由補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥等組成。見表1。

表1 方劑中使用頻次≥20 的中藥（次）

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

在“組方規律”模塊設置支持度為30，置信度為0.8，得到藥物組合20個（表2），涉及中藥9 味。對所得到的藥物組合進行關聯分析，發現置信度＞0.8 規則14 條（表3）。點擊“網絡展示”，得到關聯規則網絡展示圖，發現黃芪、川芎、茯苓、山藥、白術、丹參、當歸、地龍、黨參在方劑中多次出現。見圖1。

圖1 關聯規則網絡展示圖

表2 方劑中出現頻次＞30 的藥物組合（次）

表3 藥物組合關聯規則

2.3 基于熵聚類的組方規律分析

在“新方分析”模塊進行熵聚類分析，設置相關度為8，懲罰度為5，點擊“提取組合”，提取出用于新方聚類的核心組合20個（表4），運用無監督的熵層次聚類算法進一步聚類得到10個潛在新處方。見表5。

表4 基于層次聚類的新處方核心藥物組合

表5 基于層次聚類的新處方

3 討論

中醫傳承輔助平臺由中國中醫科學院中藥研究所提供，該系統包含一般統計方法、關聯規則、熵聚類等數據統計方法，經多次開發及驗證，該系統對醫案、中藥、癥候、證型等數據有強大的分析處理功能[11]。

3.1 病因病機

MN 病因病機復雜，病性為本虛標實[12-14]。本虛主要以氣虛為主，標實以血瘀為主，本病病程較長，遷延不愈。《臨證指南醫案·木乘土》中有云：“思初病在氣，久必入血，以經脈主氣，絡脈主血也。”[15]氣為血之帥，血液的正常運行有賴于氣的推動，氣虛無力行血而致血瘀，氣虛無力化水致水液停聚腫。其次，MN 還表現為大量蛋白尿。蛋白是人體的精微物質，由脾化生，由腎封藏，脾腎氣虛，開闔無權，精微物質外漏而出現蛋白尿，瘀血亦可導致蛋白尿，腎絡瘀阻，血不行常道，精氣外溢尿中故而出現蛋白尿[16]。中醫有“血不利則為水”之說，血栓為MN 患者常見并發癥之一，是由于血液呈高凝狀態[17-19]，故認為MN 病因病機為氣虛血瘀。

3.2 治則治法

根據其病因病機，MN 中醫治療主要以益氣活血為法。楊霓芝教授認為氣與瘀貫穿于疾病始終，因而在治療中主張運氣活血，能夠改善機體免疫功能及緩解高凝狀態以延緩腎功能的進展[20]。有研究發現，益氣活血中藥能扶助正氣，補益疏通全身氣血，加強機體抵抗力，降低激素及免疫抑制劑副作用[21]。趙玉庸基于“腎絡瘀阻”病機學說，提出了MN 的治療以益氣活血通絡為基本原則，研究發現能夠有效降低蛋白尿[22]。

3.3 組方規律分析

通過頻次統計得出治療MN 使用較多的藥物分別為黃芪、白術、茯苓、當歸、丹參、黨參、川芎，主要以益氣活血、利水消腫為主，符合本病病因病機，可以得出四君子湯、當歸補血湯為其治療常用基礎方。通過關聯規則分析，多次出現的藥物組合為黃芪-白術、黃芪-茯苓、白術-茯苓、黃芪-當歸、黃芪-白術-茯苓，黃芪具有補氣升陽、利水消腫、生津養血等功效，為MN 組方配伍的常用藥物[23]，研究發現，黃芪能夠調控足細胞的生成、增殖和抑制氧化應激誘導的足細胞凋亡[24]。白術有健脾益氣，燥濕利水之功，常配伍黃芪應用，現代研究證實白術多糖為白術治療腎性水腫最有效的成分，能夠降低尿蛋白，減少腎臟損傷[25]。茯苓有健脾滲濕的作用，配伍黃芪利水消腫效果更佳，現代藥理學證實其還具有調節免疫作用[26]。當歸有補血活血之功，可降低血小板聚集，降低血脂水平，改善MN 患者高凝狀態，預防血栓形成[27]。研究發現，黃芪、當歸聯合他克莫司在改善T 淋巴細胞亞群水平及腎功能方面療效顯著，且能降低不良反應[28]。故在治療MN 中，黃芪常配伍白術、茯苓補益腎氣，配伍當歸以活血行血[29]。運用熵層次聚類算法得到20個核心藥物組合，10個潛在新處方，多為補虛、活血化瘀、清熱利濕藥。

綜上，本研究應用中醫傳承輔助平臺對CNKI、萬方數據庫、維普中文期刊服務平臺中治療MN 方劑進行數據挖掘，通過熵聚類算法得到潛在新處方10個，但是需要臨床進一步驗證才能更好指導臨床。