2009—2019 年我國艾滋病免費抗病毒治療藥品構成分析

馬春濤 王 強 張煜昆 孟憲宇

中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心實驗室與后勤管理辦公室，北京 102206

截至2018 年底，我國接受抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的艾滋病患者及病毒感染者近72 萬例，2018 年新增15 萬人，接受治療的比例從2015 年的67.0%上升到83.4%[1]。ART 有效延長了感染者存活時間，大大改善了生活質量，同時有效預防HIV 病毒的傳播[2-3]，國家免費ART 藥物在其中發(fā)揮了重要作用[4-5]。隨著防治工作的擴大、藥品研發(fā)生產技術和供應市場的發(fā)展，我國免費ART 藥品的構成及數(shù)量也發(fā)生變化。本研究對我國2009 年1 月—2019 年12 月艾滋病免費ART 藥品的構成進行回顧性分析，旨在為藥品合理應用和高效配置提供政策參考，為國內艾滋病藥物研發(fā)和生產提供數(shù)據支持和方向引導。

1 資料與方法

在中國政府采購網收集2009 年1 月—2019 年12 月中央公共衛(wèi)生專項經費集中招標采購ART 藥品相關信息，包括品種、劑型、數(shù)量、采購方式等。為便于比較，所有藥品的數(shù)量單位均以其劑量規(guī)格最小單位（片/粒）表示。

采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（defined daily dose，DDD）作為測定藥物利用情況的單位[6]。依據《中國藥典》[7]、《中國艾滋病診療指南》[8]、《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》[9-12]確定每種藥品的DDD 值。

DDDs=該藥年用藥總量/該藥的DDD，其反映不同年度各種藥品的用量動態(tài)和用藥結構，DDDs 值越大表明患者對該藥品的選擇傾向性越大、用藥頻度越高。計算每種藥品DDDs 占同類藥品以及占所有藥品DDDs 的比例。占比越高表明該藥在治療中使用率越高、患者對該藥的選擇傾向性越大、其對治療貢獻率越大。

采用Excel 2010 按年度整理藥品信息，計算每種藥品DDDs 及占比。

2 結果

2.1 我國免費ART 藥物品類

自2003 年我國免費ART 共采購10個藥品，按作用機制分為核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）三類。因毒副作用，NRTIs 去羥肌苷、PIs 茚地那韋、司他夫定分別于2006、2008、2013 年停止采購。齊多夫定（AZT）/拉米夫定（3TC）復合制劑、依非韋倫（EFV）200 mg 分別自2012、2018 年開始采購。其余藥品自2009—2019 年度每年均有采購。見表1。

表1 2009—2019 年國家免費ART 藥品構成

2.2 藥物DDDs

2009—2019 年免費ART 藥品的DDDs 逐年增加，以千萬為單位：全部藥品總DDDs 從12.24 千萬升至108.14 千萬，NRTIs、NNRTIs、PIs 三大類用量分別從7.87%、4.98%、0.39%升至69.80%、31.50%、6.84%。2011、2015、2018、2019 年相比前一年漲幅明顯。

司坦夫定（d4T）用藥頻度自2011 年下降，2013 年為0。AZT/3TC 自2012 年開始采購后DDDs 逐年增加，2019 年達到4.36，但每年均低于AZT 和3TC 單藥。AZT、奈韋拉平（NVP）每年略有增加，但增長趨勢平緩。3TC、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）、EFV 600 mg 的DDDs 始終排在前列，為用藥頻度最高的單藥。見圖1（封四）。

圖1 2009——2019 年國家免費ART藥品用量

2.3 三大類用量占比

8種9個劑型 的ART 藥 品 中，NRTIs 有5種，NNRTIs 有2種3個劑型，PIs 只有洛匹那韋利托那韋（LPV/r）一種。按照類別合計DDDs，每年最高為NRTIs，最低為PIs，NNRTIs 居中，三者DDDs 占所有藥品的比例分別是63.46%～69.15%、25.66%～32.53%、3.15%～7.93%。見圖2（封四）。

圖2 三大類免費ART藥品用量

2.4 單藥用量占比

NRTIs 類3TC 的DDDs 占所有藥品31.37%，其次是NNRTIs 類TDF 和EFV 600 mg，分別占23.19%和23.05%。PIs 類LPV/r 占5.31%。見圖3。

圖3 2009—2019 年免費ART 藥品DDDs 占比

2.5 藥品年度DDDs 排序及占比

DDDs 排序可直觀反映藥物的用藥頻度。DDDs排名中（表2），d4T 在2009、2010 年分別排名第1、2，2011—2012 年排名降到最后。3TC 僅在2009、2014 年排名第4、2，其余年度均排名第1。2012 年后，TDF、EFV 的排名始終靠前。LPV/r 2016 年前排名一直靠后（第6、7），2017—2019 排名上升至第4。

表2 藥品年度DDDs 排序及占比

3 討論

3.1 免費ART 藥物品類變化

國家免費ART 在延長生存時間、提高生存質量、恢復CD4+T 細胞水平、降低病毒載量、降低艾滋病病毒（HIV）傳播等方面取得了巨大成就[13-14]。多年來，藥物品種隨治療工作推進及藥品市場發(fā)展發(fā)生了變化。副作用逐漸凸顯的去羥肌苷、茚地那韋、司他夫定逐漸停用[15]。根據治療方案的更新，逐步增加了療效更優(yōu)的藥物。2005 年和2012 年開始采購的標準劑量EFV 及首個復合制劑AZT/3TC，以及2012 年由中央財政免費供應TDF 和LPV/r，保障免費ART 的持續(xù)、可及的同時，進一步增加患者ART 治療的便利性和依從性[16]。研究發(fā)現(xiàn)EFV 400 mg 比標準劑量耐受性更好、治療中斷和嚴重治療相關不良事件發(fā)生風險更低[17-18]，2018 年開始采購EFV 200 mg（每日2 片400 mg）用于因標準劑量EFV 出現(xiàn)較大毒副作用的治療替換。另外，我國免費抗病毒治療方案多年來藥品均為NRTIs、NNRTIs 和PIs，未引入新機制藥物；LPV/r 作為二線用藥使用至今，一直沒有相同作用機制或治療效果的藥品替換，主要原因是受其較高價格及專利期等因素影響，難以形成有效市場競爭[19]。我國較早開展ART 治療的地區(qū)耐藥情況比較復雜，原發(fā)耐藥和激發(fā)耐藥都較為嚴重[20]。耐藥及依從性問題對ART藥品構成及供應模式提出新的挑戰(zhàn)，提示在考慮增加免費ART 藥品的同時，也要拓展多渠道供應模式以提前化解藥品總體采購難題[21]。同時，多年來我國市場上ART 藥物的品類演化也提示國內藥物研發(fā)生產廠家及時調整技術儲備，迎接市場預期變化，搶先布局市場。

3.2 免費ART 藥物用量變化

隨著HIV 疫情發(fā)展以及防治工作推進，治療人數(shù)逐年上升，免費ART 藥品用量也逐年增加，體現(xiàn)國家對ART 的重視程度及投入力度持續(xù)增加。防治政策的更新及艾滋病抗病毒治療標準調整，使更多人在免疫水平較高時開始接受抗病毒治療，對降低病死率、延長生存時間具有重要意義[22]。2011 年“治療作為預防措施”策略[23]、2015 年擴大治療及免費ART 入選標準放寬[24]等使治療人數(shù)大幅增加，藥品總體采購數(shù)量漲幅明顯。近幾年中國響應聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署提出終結艾滋病流行的新防治策略，2018—2019 年治療人數(shù)每年增長10 萬余人，免費ART 藥品采購量達到歷史最高。按照預期，在可以預見的未來用藥總量將繼續(xù)上升，提示國內藥物研發(fā)生產廠家加緊產能儲備、增加生產投入，做好規(guī)模擴展規(guī)劃，以滿足我國未來治療需求。

3.3 三大類免費藥物及單劑占比

NRTIs 藥物在免費治療中用藥頻度依然最高，目前成人一線、二線治療方案中，幾乎所有患者都要服用3TC，其DDDs 排名始終靠前。最新治療方案中，TDF、EFV 作為一線治療方案的優(yōu)先選擇用藥，新入組患者治療直接推薦使用，其DDDs 排序僅次于3TC。而AZT、NVP 則用于已入組治療且未出現(xiàn)明顯毒副作用的患者，用量穩(wěn)定并未隨治療人數(shù)增加而明顯變化。另外復合制劑因服用便利性備受推崇[25-26]，但AZT/3T自2012 年采購后，用量并未因治療人數(shù)增加而明顯增加，在ART 治療藥物的貢獻度僅6.2%，使用受到一定限制，主要原因之一可能是該復合制劑的組成單藥之一AZT 并非優(yōu)先推薦用藥。這提示新的推薦方案用藥的復方品種需要上市以滿足免費治療需要。

LPV/r 一直作為二線治療用藥，在近10 年的用藥頻度基本穩(wěn)定。我國治療患者二線用藥的比例基本控制在治療總數(shù)的15%，從藥物用藥頻度間接反映出我國目前免費ART 效果良好、耐藥率控制良好。另外，2017—2019 年，LPV/r 用量高于AZT、NVP，原因主要是TDF 和EFV 用量大幅增加，同時也提示隨著治療擴大，藥品選擇性增加，對藥品依從性等要進一步提高，以減緩二線藥物用藥頻度。

在可見的未來，我國ART 藥物市場中NRTIs 藥物仍是主力，該類的3TC、TDF 以及NNRTIs 的EFV仍將是主要組成用藥，提示國內藥物研發(fā)生產廠家的市場占比和擴展方向。同時我國應做好ART 藥品構成變化預判，避免PIs 對我國艾滋病治療的潛在風險，隨時準備引入PIs 競爭單劑，提前化解藥品采購難題。

隨著治療人數(shù)增加、藥物用量不斷上升，保障了艾滋病防治工作順利實施；根據治療進展及市場變化，去除副作用凸顯藥品、納入高效單劑、優(yōu)化治療方案用藥結構使國家免費ART 項目功效顯著提升。免費ART 藥品構成在中國市場的變化以及未來潛在的演變，引導廠家在研發(fā)和產能方面提前儲備和規(guī)劃，也提示政府進一步優(yōu)化ART 藥品構成和政策制訂，拓展多渠道藥品供應模式提前化解藥品供應難題。