帕金森病沖動控制障礙的Scoping綜述

肖琳娜，李曉紅

大連醫科大學附屬大連市友誼醫院神經內科，遼寧大連市 116001

帕金森病是常見的神經系統退行性疾病，不僅有震顫、強直、運動減少和遲緩等運動障礙，也可能出現自主神經功能障礙、神經精神障礙等一系列非運動癥狀。沖動控制障礙是一組具有重復性和強迫性愉快行為的精神癥狀，是帕金森病相對隱匿、特殊的非運動癥狀。帕金森病患者沖動控制障礙的患病率為17.1%～28.6%[1]，嚴重影響患者生活質量。本研究使用Scoping 綜述方法，通過搜索、選擇和整理分析“帕金森病并發沖動控制障礙”領域的研究文獻，建立該領域研究的范疇和架構，分析相關研究進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢 索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普網和萬方數據，時間截至2020 年12 月，并輔以參考文獻回溯及手工檢索。

英文檢索詞Parkinson's disease 和impulse control disorders，中文檢索詞帕金森病和沖動控制障礙。

納入標準：①全文公開發表；②研究類型為臨床研究；③研究對象為原發性帕金森病患者，診斷符合英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準；④研究方法相近；⑤中、英文文獻。

排除標準：①未涉及帕金森病相關沖動控制障礙；②重復報告、診斷標準不規范、研究質量較差(如樣本資料數據不詳、所用統計方法不合理)；③無法獲得原始數據，或數據不完整而無法進行分析。

1.2 文獻篩選和資料提取

由作者獨立進行文獻篩選和數據提取，提取內容包括作者、發表時間、國家、發表期刊、研究目的、研究對象、研究方法和過程、研究結果和結論。

2 結果

2.1 一般情況

經篩選，最終納入英文文獻30 篇。主要來自10個國家，其中美國8 篇，法國5 篇，英國4 篇，韓國、西班牙各3 篇，意大利、澳大利亞各2 篇，巴西、智利、愛爾蘭各1 篇；主要來源于醫學、神經病學、精神病學等相關的期刊，發表時間主要集中在2010年至2020年。相關理論架構總結于表1；部分文獻的Scoping分析見表2。

表1 帕金森病并發沖動控制障礙的定義、表現形式及危險因素

表2 主要文獻的Scoping分析

2.2 發病機制

帕金森病患者沖動控制障礙的發生與腦內多個部位的病理改變有關，除中腦黑質外，中腦被蓋區也存在α 突觸核蛋白異常表達引起的多巴胺神經元損傷，從而導致中腦邊緣系統和中腦皮質通路異常；邊緣系統和相關通路參與機體多種生物行為，如情緒、行為、學習、記憶、攝食、飲水、性愛等的調節，在沖動控制障礙的發生、發展中起核心作用。

多巴胺替代治療(dopamine replacement therapy,DRT)與帕金森病患者沖動控制障礙有關，尤其是多巴胺受體激動劑的應用。患者接受DRT后易出現與上述通路病變相關的沖動控制障礙并進展[2]；未接受DRT的帕金森病患者發生沖動控制障礙的風險并沒有明顯增加[3]；非帕金森病者在服用多巴胺受體激動劑后也可出現沖動控制障礙[4]。

多巴胺受體可分為D1類受體家族(包括D1和D5亞型)和D2類受體家族(包括D2、D3、D4亞型)，分別通過直接、間接通路對肢體運動進行調節[5]。大多數多巴胺受體激動劑均對D3亞型受體有較強的激活作用；D3受體主要分布在腹側紋狀體、內側蒼白球、腹側殼核和丘腦中間背側核，這些核團是中腦邊緣系統獎勵機制形成的關鍵，將成癮行為與多巴胺釋放產生的快感聯系起來[6]。實施沖動行為時，腹側紋狀體(特別是伏隔核)內多巴胺水平增高，產生欣快感，鼓勵患者反復實施沖動行為；背側紋狀體多巴胺水平隨之改變，導致沖動性行為轉變為強迫性行為[7]，最終形成沖動控制障礙。

接受DRT治療的帕金森病患者，沖動控制障礙的發生與個體對上述獎勵機制的超敏感性有關：并發沖動控制障礙的帕金森病患者無論服藥與否，都對外界的獎勵刺激表現出高敏感性，提示多巴胺水平和獎勵敏感性之間并不是單一的因果關系[8]。

2.3 危險因素

帕金森病患者發生沖動控制障礙的高危因素較多，包括多巴胺能藥物、不寧腿綜合征、RBD、個人或家族有酗酒或賭博史、抑郁、沖動或追求新奇的性格、早發帕金森病、遺傳因素、男性、未婚和吸煙等[9]。

帕金森病患者發生沖動控制障礙最主要的危險因素是多巴胺能藥物的應用。在帕金森病早期，沖動控制障礙發病率隨DRT的啟動和療程增長而增加；進展期，多巴胺轉運體(dopamine transporter,DAT)的結合度降低，需要增加多巴胺能藥物劑量，患者發生沖動控制障礙的風險增大[10]。與左旋多巴激活D1類受體不同，常用的非麥角類多巴胺受體激動劑對D3受體有相對選擇性，因此與沖動控制障礙的發生密切相關。不同多巴胺受體激動劑對D3受體的作用存在差異，服用普拉克索、羅匹尼羅導致沖動控制障礙的風險更高，且存在量效關系；服用吡貝地爾發生沖動控制障礙的風險相對較低[11]。多巴胺受體激動劑聯合左旋多巴會增加發生沖動控制障礙的風險。使用單胺氧化酶-B抑制劑[12]或較高劑量的左旋多巴(等效劑量＞450 mg/d)也可能增加沖動控制障礙的風險，但較單用多巴胺受體激動劑或聯合左旋多巴時的風險低。

存在睡眠障礙的帕金森病患者易發生沖動控制障礙。不寧腿綜合征可能是帕金森病患者沖動行為的危險因素，且與DRT無關[13]。RBD是帕金森病患者并發沖動控制障礙的獨立危險因素。視頻多導睡眠圖評估證實沖動控制障礙與RBD 之間的相關性，因此對帕金森病并發RBD患者應加強對沖動行為的監測[14]。睡眠障礙和碎片化可能在增加沖動行為易感性方面發揮重要作用，因此也是帕金森病患者并發沖動控制障礙的危險因素。另一方面，沖動控制障礙也可能導致睡眠障礙和碎片化，這表明兩者之間存在復雜的雙向作用[15]。

抑郁可促使帕金森病患者發生沖動控制障礙，多巴胺受體激動劑可能放大這種風險；發生沖動控制障礙的帕金森病患者抑郁也會加重。因此，并發抑郁的帕金森病患者應謹慎使用多巴胺受體激動劑[16]。

帕金森病患者發生沖動控制障礙也受遺傳因素的影響。存在Pɑrkin基因突變的帕金森病患者應用多巴胺受體激動劑時，出現沖動控制障礙的頻率更高[17]。多巴胺受體DRD3rs6280 基因多態性與帕金森病患者發生沖動控制障礙密切相關[18]。

2.4 臨床表型、評估和診斷

帕金森病并發沖動控制障礙的診斷主要根據《精神疾病診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)第5 版(DSM-V)。根據DSM-V，沖動控制障礙被定義為包括情緒和行為的自我控制問題且具有破壞性的沖動控制行為[19]。DCM-V 診斷標準特異性高，被廣泛用于臨床研究。應用量表進行評估、篩查，有助于盡早識別帕金森病患者并發的輕微沖動控制障礙癥狀。目前建議先應用量表對患者進行診斷性篩查，再采用DSM-V 標準進行診斷[1]，然后根據臨床表現的程度和頻率進一步分級。

帕金森病并發的沖動控制障礙有4 種常見臨床表現：病理性賭博、強迫性性行為、強迫性購物、強迫性進食，也可出現其他沖動控制行為，如刻板行為、病理性嗜好、徒步旅行、囤積癖和多巴胺失調綜合征等[20]。病理性賭博在帕金森病患者的患病率為1%～8.8%；強迫性進食的患病率為3.2%～10%；強迫性性行為的患病率為1.92%～8.9%，在接受多巴胺受體激動劑治療的帕金森病患者中更常見；強迫性購物占比超過3%，且女性更多[20]。

對于帕金森病患者可通過下列量表進行篩查和量化評估[21]。帕金森病沖動-強迫障礙問卷(Questionnaire for Impulse-Compulsive Disorder in PD,QUIP)對大部分沖動控制障礙有良好的診斷準確性，但不能評估其嚴重性；QUIP 分級量表(QUIP-RS)被推薦為帕金森病并發沖動控制障礙嚴重程度的評定工具，可監測病情變化；帕金森病Ardouin 行為量表(Ardouin Scale of Behavior in Parkinson's Disease,ASBPD)可評估沖動控制障礙的嚴重程度，臨床特異性較高，但尚需要進行驗證性研究；帕金森病精神并發癥預后量表(Scale for Outcomes in Parkinson's Disease Psychiatric Complications,SCOPA-PC)可評估性欲亢進、賭博和強迫性購物行為的嚴重程度，但不能用作診斷性篩查工具。

帕金森運動腕表(Parkinson's KinetiGraph,PKG)是一種穿戴式運動記錄儀，主要應用于帕金森病患者運動癥狀的長程評估，還可以持續記錄嗜睡、沖動控制障礙等非運動癥狀?；颊邔KG的響應率異常增高可作為評估沖動控制障礙的敏感指標，這與紋狀體多巴胺水平高導致的線索刺激增加有關[22]。研究已證實PKG 在帕金森病并發沖動控制障礙患者管理上的價值[23]。

2.5 治療

對帕金森病并發沖動控制障礙的治療強調預防和早期識別、干預。藥物是帕金森病的主要治療方式，而常用的多巴胺能藥物可能誘發沖動控制障礙；在選擇多巴胺能藥物治療帕金森病之前，應充分考慮發生沖動控制障礙的潛在風險。英國NICE 指南建議，帕金森病患者開始藥物治療前，需要出具書面指導，對帕金森病患者及其照料者進行關于不同多巴胺能療法發生沖動控制障礙潛在風險的科普教育，以確保患者和照料者充分了解沖動控制障礙的風險和臨床表現，有利于早期發現。

沖動控制障礙一旦出現，需要在評估帕金森病患者的運動障礙、并發疾病情況、非運動癥狀和生活質量等因素后，制定精準治療方案。

NICE 指南建議，治療沖動控制障礙的首選方案是減少或停用多巴胺受體激動劑，但要注意停藥后癥狀可能仍會持續至少12周；部分患者存在出現運動癥狀惡化、戒斷綜合征的風險，與多巴胺受體激動劑減量相關，導致運動癥狀明顯加重或社會功能障礙[24]。

應用其他藥物治療帕金森病并發沖動控制障礙的研究取得了初步進展。因SNP阿片受體已被確定為沖動控制障礙的強危險因素，阿片拮抗劑納曲酮、納美芬等被用于治療，特別是治療病理性賭博。納美芬可明顯減少對賭博的欲望[25]。

保護腹側紋狀體多巴胺系統的新藥唑尼沙胺、多奈哌齊、去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療沖動控制障礙也進行了臨床試驗。唑尼沙胺可減輕沖動控制障礙的嚴重程度[26]，其他藥物治療沖動控制障礙的證據不足。對非帕金森病患者沖動控制障礙有效的藥物，如非典型抗精神病藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、谷氨酸能調節劑等，可能對多巴胺受體激動劑(如普拉克索、羅匹尼羅)誘發的沖動控制障礙無效[27]。因此治療帕金森病并發沖動控制障礙，減少多巴胺受體激動劑的影響是首要的治療策略。

非藥物方法治療沖動控制障礙也進行了初步探索。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimula-tion,tDCS)在調節認知和運動功能方面有良好效果，提示可用于帕金森病沖動控制障礙，但需要臨床試驗驗證[28]。沖動控制障礙在雙側STN-DBS 術后均有改善，但新的癥狀多于術后1 至數年內出現[29]，治療效果仍需長時間大樣本的觀察。雖然帕金森病患者的沖動行為似乎是由強烈的生物學因素決定的，但并不排除認知行為療法(cognitive behavioural therapy,CBT)作為輔助手段可能有效。在一項納入中等程度帕金森病并發沖動控制障礙的小樣本研究中，CBT 6 個月后可有效改善其嚴重程度[30]。因此當使用藥物或其他技術治療沖動控制障礙效果不佳時，CBT 可作為一種輔助手段。

3 小結

多巴胺能藥物是帕金森病并發沖動控制障礙的主要危險因素，特別是多巴胺受體激動劑；帕金森病患者對沖動控制障礙的易感性也需要充分考慮。對沖動控制障礙的干預強調預防和早期識別。帕金森病患者的藥物治療不僅要考慮運動障礙，也要考慮包括沖動控制障礙在內的多種非運動癥狀。對沖動控制障礙的治療，應在調整多巴胺受體激動劑的基礎上，根據患者的癥狀類型制定個體化治療方案。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。