OPRM1 A118G基因多態性對圍術期阿片類藥物消耗量的影響

熊金敏 耿強 張冰

摘要：臨床上阿片類藥物廣泛用于圍術期鎮痛，但不同的患者圍術期對疼痛的感知和對阿片類鎮痛藥物的消耗各不相同，基因多態性是造成這種個體差異最重要的因素之一。μ阿片受體編碼基因1（OPRM1）編碼的μ受體是阿片類藥物的主要靶點，阿片類藥物消耗量的個體差異與OPRM1 A118G密切相關。文章從OPRM1 A118G基因多態性、OPRM1 A118G基因對圍術期不同種類阿片類藥物消耗量的影響以及可能機制等三個方面進行綜述，可為臨床用藥提供參考。

關鍵詞：OPRM1 A118G;基因多態性;阿片類藥物

【中圖分類號】Q343.1+2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）07-005-01

阿片類藥物在圍術期鎮痛中具有不可或缺的地位，但在臨床實踐中發現個體對阿片類藥物治療的效果千差萬別，導致大部分人使用不恰當的劑量或濫用阿片類藥物，經歷難以忍受不良反應。那么，影響阿片類藥物鎮痛效應出現個體化差異的因素有很多，除了我們所熟知的患者的年齡、BMI、臟器功能、疾病嚴重程度和手術類型等，遺傳因素也在其中也扮演了十分重要的角色。μ受體是人群中阿片類藥物的主要靶點，A118G突變是其常見的多態性變異，μ阿片受體單核苷酸多態性（SNP）[OPRM1 118A>G（rs1799971）]改變了患者圍術期對阿片類藥物的鎮痛反應。因此，了解相關內容將為更好地為優化圍術期阿片類藥物的使用和加速患者的康復提供新思路，并且大大減少尋找合適藥物劑量的嘗試與錯誤。現就從OPRM1 A118G基因多態性、OPRM1 A118G基因對圍術期不同種類阿片類藥物消耗量的影響以及可能機制等三方面展開綜述。

1.OPRM1 A118G基因多態性

μ阿片類受體是內源性和臨床使用的阿片類藥物（如嗎啡）的主要靶點，編碼該受體的OPRM1有一個功能顯著且常見的突變位點，稱為A118G （rs1799971）。其單核苷酸多態性（SNP）導致外顯子1區域118位點的腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）發生替換。進而導致u阿片受體第40位的天冬酰胺和天冬氨酸發生交換，。此突變導致大腦中阿片受體與阿片類鎮痛藥物結合的潛能改變，影響患者對阿片類鎮痛藥的需求[1-2]。OPRM1 A118G基因可根據突變類型分為野生純合子（AA）型、野生雜合子（AG）型及基因突變純合子（GG）型三種基因型。

OPRM1 A118G多態性具有顯著的種族差異性。Hwang[3]等的一項共納入4607例患者的Meta 分析結果提示亞洲人群OPRM1基因 A→G 突變的發生率要高于高加索人群。Yu[4]的關于OPRM1 A118G多態性影響阿片類在癌癥患者鎮痛作用Meta分析，共納入12項研究，2118名患者。研究結果中發現，亞洲人群中G等位基因攜帶者的患病率顯著高于白種人。

A118G多態性分布在我國也存在顯著差異。Cajanus[5]等人的研究結果顯示我國浙南地區女性OPRM1A118G基因多態性的突變頻率為36.50%。張雙全[6]檢測了49名廣東女性三種基因型GG、AG、AA的占比分別為16.3%、47%、36.7%。劉廣林[7]等人進行回顧性分析，發現我國西北部地區的漢族手術患者AG型的占比為42.11%，GG型的占比為12.14%。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究中報道，維吾爾族人群中G等位基因頻率為31.7%，漢族人群中G等位基因頻率為27.4%，A118G基因多態性在兩民族人群之間的分布具有較大的差異。

這些差異可能是由于各民族在環境、文化、氣候、遺傳因素以及飲食習慣方面形成了獨立的特征，導致不同民族群體對藥物的代謝過程產生差異。

2. OPRM1 A118G基因對圍術期不同種類阿片類藥物消耗量的影響

2.1 OPRM1 A118G基因對圍術期嗎啡消耗量的影響

嗎啡是國內外圍術期常用的一種阿片類鎮痛藥，但不同個體間對嗎啡消耗量有較大差異。Chou等人[9]的研究共納入111名接受膝關節置換術的患者，發現A等位基因頻率為75.5%（女性77.5%，男性69.6%），G等位基因頻率為24.5%（女性22.5%，男性30.4%）。OPRM1純合子GG基因型的女性患者術后嗎啡消耗量高于AA和AG基因型患者。但在三種基因型的男性患者中，術后嗎啡消耗量沒有顯著差異，提示OPRM1的G118G多態性對術后鎮痛嗎啡消耗量的影響可能與性別有關。Chidambaran 等人[10]的一項前瞻性研究，共納入88名擇期行脊柱融合術的青少年。結果顯示G等位基因的攜帶者比AA基因型患者對的嗎啡需求更高并且GG基因型患者在術后24小時需要更多嗎啡，但在術后第48h沒有太大差異。可能是由于患者術后24h經歷的高強度疼痛，能觀察到不同基因型組嗎啡消耗量的差異，也可能是因為GG基因型患者出現急性嗎啡耐受性。這個結果也證實了由于G等位基因的存在而影響嗎啡鎮痛作用。張雪[11]的一項Meta分析結論顯示，G等位基因攜帶者均需要較高劑量的嗎啡，白種人群嗎啡需求量均高于亞洲人群。

與大部分研究結果不同的是，Aubrun等人[12]的研究共有404例患者完成最終分析，結果顯示OPRM1與術后嗎啡需用量之間沒有主要關系。

2.2 OPRM1 A118G基因對圍術期舒芬太尼消耗量的影響

舒芬太尼的鎮痛效果極好，但不同患者的使用量仍然有顯著差異。承華薇等人[13]的研究納入擇期行全胃切除術的患者共計70例。結果顯示AA型患者術后24h所需鎮舒芬太尼劑量較高。 徐桂萍等人[14]的研究選擇全身麻醉下行擇期后路腰椎減壓術患者147例，術后均采用舒芬太尼靜脈自控鎮痛， GG型、GA型舒芬太尼總用量在術后48 h內均高于AA型，差異均有統計學意義。劉玉明等人[15]的研究納入50例在全麻下行肝癌手術患者，結果提示與AA基因的患者24h、48h的舒芬太尼使用量相比，AG、GG基因型患者均明顯增加。陳思等人[16]的研究選擇全麻下行喉癌根治術患者120例，結果發現GG組術后24h、48h舒芬太尼消耗量高于AG組和AA組，AG組和AA組之間差異無統計學意義。

與上述研究結果不同的是，Pu等人[17]的研究共納入全麻下行腹腔鏡胃腸腫瘤根治術的患者59例，結果發現舒芬太尼組的三種基因型患者舒芬太尼的使用量無統計學意義。Xu等人[18]將180例擇期行剖宮產的婦女納入研究，均術后采用舒芬太尼和羅哌卡因硬膜外自控鎮痛，結果提示患者對于鎮痛藥物的需求無顯著差異。

2.3 OPRM1 A118G基因對圍術期芬太尼消耗量的影響

目前有部分研究表明圍術期使用芬太尼的療效差異與OPRM1 A11G也存在密切聯系。Chen等[19]的Meta分析中發現，在硬膜外麻醉痛分娩中，攜帶G等位基因的患者芬太尼的消耗量更高。但唐永忠等[20]納入了115例擇期行胃癌根治術的患者， 結果發現術后芬太尼的消耗量在三種基因型中無顯著差異。

2.4OPRM1 A118G基因對圍術期瑞芬太尼消耗量的影響

Ghanem [21]等人的研究發現，相比于AA型患者，AG 型患者在術中瑞芬太尼的消耗量明顯更高。阿迪里江·阿不都拉[8]的研究結果顯示瑞芬太尼的消耗量在GG組人群消耗量更多，并且漢族人群瑞芬太尼的消耗量要高于維吾爾族人群。胡玉皎等人[22]的研究納入5249例胃腸手術患者，結果發現54例OPRM1 AA/AG，CYP3A4*1G TT，ABCB1 TT基因型患者應減低瑞芬太尼麻醉誘導及術中維持中劑量， 118例OPRM1 GG，CYP3A4*1G CC和ABCB1 CC基因型患者應適當提高術中瑞芬太尼麻醉維持劑量;以上結果提示不同患者應根據其基因型合理使用瑞芬太尼。

2.5OPRM1 A118G基因對圍術期氫嗎啡酮消耗量的影響

倪欣等人[23]納入120例擇期行單側鎖骨骨折切開復位內固定術的患者，研究結果顯示三組之間術后氫嗎啡酮棕使用量無顯著差異。

3. OPRM1 A118G基因對阿片類藥物消耗量的影響的可能機制

A118G的突變導致μ阿片受體消除了一個n-糖基化位點，使n-糖基化位點的數量從5個減少到4.7個。n-糖基化在蛋白質折疊、穩定性、定位和轉運中非常重要，n-糖基化位點的消除可能會影響配體-受體結合的過程。這可能是導致患者圍術期疼痛敏感性的改變和對阿片類藥物需求不同的潛在機制[24]。Khalil等人[25]的橫斷面研究采用153例術后患者的臨床資料，發現OPRM1與兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）的相互作用可能導致術后疼痛和阿片類藥物消耗的變化。但阿片類藥物反應的個體化差異背后的真正機制尚不清楚，需要進一步的研究來探索這個問題。

另外，Yu[4]的亞組分析對有部分研究得出的“A118G多態性影響癌痛患者對不同阿片類藥物的需求，但不影響嗎啡的需求”這一結論作出解釋。造成這種差異的原因可能是因為嗎啡與3種阿片類受體μ， K和δ結合。OPRM1中的一種突變只影響μ受體，k和δ阿片受體對OPRM1中A118G變異引起的功能喪失具有潛在的代償作用，可能不會顯著影響嗎啡鎮痛效果。

4.小結

A118G多態性有助于早期判斷個體對于不同阿片類藥物的鎮痛效果，通過適當管理個別阿片類藥物的鎮痛，可進一步實現個體化、精準化的疼痛治療。 以上研究對于顯示攜帶G等位基因是否會增加患者圍術期對阿片類藥物的消耗量，結果尚無定論，仍需多基因、多位點、多民族、多中心的大規模研究進一步支持。

參考文獻：

[1] Wei SY， Chen LF， Lin MW，et al. The OPRM1 A118G polymorphism modulates the descending pain modulatory system for individual pain experience in young women with primary dysmenorrhea. Sci Rep. 2017 Jan 6;7：39906.

[2]楊菁，吳瓊，王茜. 亞洲人群OPRM1基因多態性（rs1799971）和術后阿片類藥物使用劑量關系的Meta分析[C]. //2015年福建省醫院藥學學術年會論文集. 2015：1-10.

[3]Hwang IC， Park JY， Myung SK，et al. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement： a systematic review and meta-analysis[J]. Anesthesiology. 2014 Oct;121（4）：825-34.

[4]Yu Z， Wen L， Shen X，et al. Effects of the OPRM1 A118G Polymorphism （rs1799971） on Opioid Analgesia in Cancer Pain： A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Clin J Pain. 2019 Jan;35（1）：77-86.

[5]Cajanus K， Kaunisto MA， Tallgren M， et al， Kalso E. How much oxycodone is needed for adequate analgesia after breast cancer surgery： effect of the OPRM1 118A>G polymorphism[J]. J Pain. 2014 Dec;15（12）：1248-56.

[6]張雙全，王剛，李少英，等. 廣東女性人群μ受體基因118A→G突變對嗎啡鎮痛效果的影響[J]. 實用醫學雜志，2012，28（22）：3743-3745.