基于DTI對白質微結構介導發病年齡和抑郁癥嚴重程度的研究

王云，趙天，謝杰，王琪，李月峰

抑郁癥是一種全球性的、普遍的精神疾病，以情感、認知、記憶和軀體癥狀為特征，嚴重危害人類健康[1-3]。發病年齡是抑郁癥發展過程中關鍵的影響因素，發病年齡越大預示著越不利的結果，包括抑郁癥狀越重和持續抑郁的風險[4]。然而，發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間具體對應關系的潛在機制尚未明確。先前的研究已經揭示了發病年齡與大腦結構和功能、壓力事件、炎癥標志物、基因多態性及蛋白活性等生物學指標的聯系[5-11]，這些指標可能是介導發病年齡與抑郁癥嚴重程度的潛在候選因子。其中，白質微結構作為腦組織的重要構成部分及腦功能的結構基礎，在神經精神疾病機制探索的研究中一直備受關注。另外，擴散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)是目前唯一能在活體人腦組織顯示白質纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化情況等信息的非侵入性腦成像技術[12-13]。因此，本研究擬應用DTI技術探討抑郁癥患者發病年齡、腦白質微結構及抑郁癥嚴重程度之間的關系以及腦白質微結構在發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間的作用，旨在進一步揭示發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間關系的潛在機制，為抑郁癥患者的預后提供科學的理論指導。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。于2019年6月至2020年5月納入鎮江市精神衛生中心收治的擬入院的抑郁癥患者。抑郁癥患者入組標準：(1)符合美國精神障礙診斷與統計手冊第5版的抑郁癥診斷標準；(2)HAMD-17評分＞7分；(3)年齡18～60歲；(4)發病年齡18～45歲；(5)性別不限；(6)右利手。排除標準：(1)有其他精神疾病史或精神病癥狀的終生病史；(2)有顱腦器質性病變(如腦震蕩、中風、梗死、腫瘤或神經炎癥性疾病)；(3)有長期慢性病史(如自身免疫性疾病、心臟病、糖尿病、慢性腎臟病或肝病等)；(4)有影響腦血流和代謝的情況(如高血壓)；(5)既往長期服用精神類藥物或酗酒；(6)有抑郁癥家族遺傳史；(7)有MR掃描的禁忌證。共計收集完整抑郁癥患者資料60例，根據發病年齡將其分為早發性抑郁癥組(26例，發病年齡為18～29歲)和晚發性抑郁癥組(34例，發病年齡為30～45歲)。在招募時所有受試者于江蘇大學附屬醫院接受了MR檢查，并由兩名高年資的精神科醫師應用漢密爾頓抑郁量表(Hami l t on Depr ession Scal e，HAMD)17項版本評估了抑郁癥嚴重程度[14]，隨后進入入院標準化治療程序。所有受試者對研究具有知情同意權并簽署書面知情同意書，研究經鎮江市精神衛生中心倫理委員會審核批準(ZJJS-2019017)。

1.2 MR檢查方法

采用Siemens-Magnet om st er o 3.0 T掃描儀(8通道頭顱相控陣線圈)進行MRI采集。受試者佩戴降噪耳機仰臥于檢查床，雙目微閉，保持靜息狀態。受試者頭部與線圈空隙用專用軟墊填充固定。掃描參數：擴散敏感單次激發回波成像序列(singl e-shot echo-pl anar imagi ng sequence，SS-EPI)，射 頻脈沖TR=20 500 ms，TE=103 ms，翻轉角=25°，FOV=230 mm×230 mm，矩陣=128×128，擴散敏感系數(b值)=0、1000 s/mm2，擴散敏感梯度方向為25，層厚=1.2 mm，層間距=0 mm，掃描時間約20 min 12 s。

1.3 圖像分析

將所有受試者原始掃描數據以Dicom格式從工作站導出。用牛津大學腦功能核磁共振成像研究中心軟件庫(FSL；ht t ps：//f sl.f mr ib.ox.ac.uk/f sl)處理和分析數據。預處理主要步驟如下：(1)使用MRICr oN軟件將原始數據轉換為nii格式；(2)對DTI圖像進行頭動和渦流偽影校正；(3)去除顱骨、頭皮、腦膜等非腦組織，并得到br ainmask圖像；(4)進行張量計算，使用FMRIB擴散工具箱中的DTIFit得到每個受試者的部分各向異性(f ract ional anisot r opy，FA)圖。基于纖維束示蹤的空間統計方法(tract-based spatial st at ist ics，TBSS)分析主要步驟：(1)利用線性和非線性配準將每個受試者FA圖配準到標準空間；(2)基于所有配準到標準空間下的FA圖構建平均FA圖及纖維骨架；(3)最后將每個受試者標準空間下的FA圖投射到平均FA纖維骨架圖上，得到個體的FA骨架，進行統計學分析。

1.4 統計學方法

使用R 4.0 .3 和SPSS 23.0 對數據進行統計分析，以雙尾P＜0.0 5表示差異有統計學意義。以Shapir o-Wil k t est對數據正態性進行檢驗，數據采用均數±標準差或率表示。組間比較采用兩樣本t檢驗或Fisher exact t est進行統計分析。采用Pear son相關分析評估抑郁癥患者發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系。FA值的比較分析是基于非參數的隨機置換檢驗(r andomized permut at ion t est)對兩組數據標準空間中的個體FA值進行比較，同時使用無閾值簇增強(threshol df ree cl uster enhancement)進行多重比較校正。組間白質微結構差異另行廣義線性模型對差異性結果進行協因素校正分析。差異性白質微結構與發病年齡、抑郁癥嚴重程度的關系采用Pear son相關分析。采用中介效應模型探討差異性白質微結構在發病年齡與抑郁癥嚴重程度潛在聯系中的作用。

2 結果

2.1 一般資料比較

與早發性抑郁癥組相比，晚發性抑郁癥組表現為更大的年齡、更大的發病年齡、更多的發病次數及更高的HAMD評分；兩組性別、教育程度、體質量指數(body mass index，BMI)、持續總時間均無顯著性差異。見表1。

表1 早發性抑郁癥組與晚發性抑郁癥組的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of early-onset and later-onset depressive disorder groups

2.2 發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系

Pear son相關分析顯示，在控制了年齡、發病次數后，早發性和晚發性抑郁癥患者的發病年齡與抑郁癥嚴重程度均呈顯著性正相關(r=0.5 12，P=0.0 07；r=0.4 35，P=0.0 10)(圖1A、1B)；而且這種顯著相關性在所有受試者中仍存在(r=0.5 28，P=0.0 01)(圖1C）。

圖1 發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系。A：早發性抑郁癥組發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系；B：晚發性抑郁癥組發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系；C：所有受試者發病年齡與抑郁癥嚴重程度的關系Fig.1 Correlation between onset age and the severity of depressive disorder.A:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in the early-onset depressive disorder group;B:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in the later onset depressive disorder group;C:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in all subjects.

2.3 差異性白質微結構篩選

與早發性抑郁癥組相比，晚發性抑郁癥組左側內囊、左側扣帶(海馬)、雙側鉤狀束及右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值顯著降低(P＜0.0 5)(圖2)。在控制了年齡、發病次數后，左側扣帶(海馬)和雙側鉤狀束FA值的組間顯著性差異消失(P＞0.0 5)，最終篩選出的差異性白質微結構是左側內囊和右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)。

圖2 TBSS分析顯示早發性抑郁癥組與晚發性抑郁癥組FA值差異的白質微結構：左側內囊、左側扣帶(海馬)、雙側鉤狀束及右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)。L：左側大腦半球Fig.2 TBSS analysis showed differences FA values in white matter micro-structures between the early-onset and the later-onset depressive disorder groups:Left internal capsule,left cingulate(hippocampus),bilateral uncinate fasciculus and right sagittal stratum including inferior fronto-occipital fasciculusand inferior longitidinal fasciculus.L:Lefthemisphere.

2.4 差異性白質微結構與發病年齡、抑郁癥嚴重程度的關系

在控制了協變量后，所有受試者左側內囊FA值與發病年齡、HAMD評分呈顯著性負相關(r=-0.4 34，P=0.0 01；r=-0.5 94，P=0.0 01)(圖3A、3B)。右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值與發病年齡、HAMD評分也存在相似的顯著相關性(r=-0.5 65，P=0.0 01；r=-0.3 70，P=0.0 04)(圖3C、3D)。

圖3 差異性白質微結構與發病年齡、抑郁癥嚴重程度的關系。A、B：左側內囊FA值與發病年齡、抑郁癥嚴重程度的關系；C、D：右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值與發病年齡、抑郁癥嚴重程度的關系Fig.3 Correlation between differential white matter micro-structures and onset age and the severity of depressive disorder.A,B:The correlation between the FA values of left internal capsule and onset age and the severity of depressive disorder;C,D:The correlation between FA values of right sagittal stratum(including inferior fronto-occipital fasciculusand inferior longitidinal fasciculus)and onset age and the severity of depressivedisorder.

2.5 差異性白質微結構介導發病年齡對抑郁癥嚴重程度的影響

在以左側內囊FA值為中介因子的模型中，左側內囊FA值在發病年齡和抑郁癥嚴重程度之間存在顯著性中介效應(ab path=0.1 55，SE=0.0 55，95%CI：0.0 59～0.2 76)。然而，在以右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值為中介因子的模型中，右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值在發病年齡和抑郁癥嚴重程度之間的中介效應無統計學意義(ab pat h=0.0 47，SE=0.0 65，95%CI：-0.0 69～0.1 91)。見圖4。

圖4 中介效應模型分析。路徑系數a代表發病年齡作用于左側內囊FA值的效應，路徑系數b代表左側內囊FA值作用于抑郁癥嚴重程度的效應。發病年齡到抑郁癥嚴重程度的實線和虛線分別代表發病年齡和抑郁癥嚴重程度之間的總效應(路徑系數c)和直接效應(路徑系數c’)(*P＜0.0 5)Fig.4 Mediation effect model analysis.The a path represent the effect of onset age on FA values of internal capsule,b path represent the effect of FA values of internal capsule on the severity of depressive disorder.The solid and dotted lines from onset age to the severity of depressive disorder represent the total(c path)and direct effect(c’path)respectively(*P＜0.0 5).

3 討論

3.1 發病年齡、白質微結構、抑郁癥嚴重程度的關系

本研究基于DTI技術首次嘗試將發病年齡、白質微結構改變與抑郁癥嚴重程度聯系起來，并采用中介效應模型探索差異性白質微結構在發病年齡與抑郁癥嚴重程度關系中的作用。研究結果顯示，抑郁癥患者的發病年齡與抑郁癥嚴重程度呈顯著性正相關。左側內囊和右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)是早發性抑郁癥組與晚發性抑郁癥組比較所篩選出的差異性腦區。另外，左側內囊和右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值不僅均與發病年齡呈顯著性負相關，而且與HAMD評分均呈顯著性負相關。最后，中介效應模型顯示左側內囊FA值顯著性介導了發病年齡和抑郁癥嚴重程度之間的關系。

3.2 白質微結構是介導發病年齡與抑郁癥嚴重程度的潛在因子

本研究發現抑郁患者的發病年齡與抑郁癥嚴重程度呈顯著性正相關，提示發病年齡越大癥狀越嚴重，與先前的研究報道具有較高的一致性。隨著年齡增大，抑郁癥患者沮喪感、孤獨感會越來越強烈，相應的抑郁癥狀也會越發突出[15]。另外，本研究發現左側內囊和右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值降低是晚發性抑郁癥組特征性白質微結構改變。新近的研究證據表明內囊包含大量連接額葉-皮層下神經回路神經元的白質纖維束，與情緒處理和調節密切相關[16]；下額枕束將枕葉皮質、顳葉、頂上小葉的白質纖維連接到額葉，其在注意、記憶和語言功能中起到了重要的作用[17]。與此同時，FA值反映的是水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，間接反映了白質纖維束的完整性[18-20]。因此，左側內囊和右側矢狀層(包括下額枕束和下縱束)作為人類情感調節的基礎，其FA值降低代表連接情感環路的白質纖維遭到了破壞，從而導致認知控制和情緒調節功能的缺陷，這進一步提示抑郁癥病程中更嚴重的臨床癥狀[6，21]。該研究結果不僅表明白質微結構改變與抑郁癥的發展過程密切相關，也為發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間已知聯系的潛在機制探索提供了靶區和方向，即左側內囊和右側矢狀層也許可以作為后續腦結構以及功能研究的切入點。

3.3 左側內囊FA值介導發病年齡對抑郁癥嚴重程度的影響

白質微結構作為抑郁癥神經解剖機制中關鍵的危險因素，大量的相關研究表明不同發病年齡的抑郁癥患者白質微結構改變不同[5-6]，以及白質微結構的完整性降低會導致更嚴重的抑郁癥狀[22-23]。例如，Li等[24]和Kim等[25]報道老年抑郁癥患者前額葉皮質、下額枕束、鉤狀束以及邊緣環路等腦區白質微結構的改變與抑郁癥嚴重程度呈負相關。值得注意的是，與這些研究相比，本研究首次將白質微結構這個影響因素引入到發病年齡與抑郁癥嚴重程度的聯系中，研究結果發現白質微結構(左側內囊和右側矢狀層)的FA值不僅受發病年齡影響，而且與抑郁癥疾病的發展密切相關，這強烈提示了白質微結構作為連接發病年齡和抑郁癥嚴重程度的中間介導因子的作用。同時，中介效應模型顯示左側內囊FA值在發病年齡對抑郁癥嚴重程度影響中有顯著性的中介效應，提示發病年齡越大的抑郁癥患者左側內囊FA值降低越顯著，導致的抑郁癥嚴重程度越高，該結果進一步證實了白質微結構的介導作用，從而有力地闡明了發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間已知聯系的潛在機制。

總而言之，本研究發現發病年齡與抑郁癥嚴重程度密切相關以及兩者之間已知聯系可以由差異性白質微結構介導，進一步闡明了發病年齡與抑郁癥嚴重程度之間已知聯系的潛在機制，為抑郁癥患者的預后提供了理論依據和臨床指導。但本研究仍存在些許不足，本研究僅作為一種橫向的研究，不能確定不同發病年齡抑郁癥的預后情況以及最終結局。另外，本研究樣本量偏小，可能對結果產生影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。