基于聚類分析的肝硬化中藥用藥規律研究

詹秀菊，劉秀峰

（廣州中醫藥大學，廣州510006）

0 引言

肝硬化是一種臨床常見慢性進行性疾病，由一種或者多種病因長期反復作用而形成的彌漫性肝損害，是各種慢性肝病發展的晚期階段[1]。由于肝細胞彌漫性變性壞死，從而出現細胞組織增生、肝細胞結節狀再生，這三種改變反復交錯進行，導致肝小葉結構和血液循環途徑逐漸被改建，使得肝臟變形變硬而形成肝硬化[2]。常見的病因有肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化、病毒性肝炎肝硬化、代謝性肝硬化和膽汁淤積性肝硬化等[3]。肝硬化嚴重者將危及生命安全，中醫因其辨證論治和標本兼治等優點，更加適用于治療肝硬化。所以，利用數據分析技術探索肝硬化的中藥用藥規律具有一定的意義與價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索2008年1月-2019年12月收錄在中國知網、萬方等數據庫中的有關中醫藥治療肝硬化的文獻。

1.2 檢索方法

以“肝硬化”為關鍵詞進行一次檢索，以“中醫”、“中藥”、“中西醫結合”等關鍵詞進行二次檢索。

1.3 統一藥名

所有中藥名稱以《中華人民共和國藥典（2015年版）》[4]為準，若出現其未收錄的藥物，則以《中藥大辭典》[5]為準。如醫案中出現的“生白術”、“炒白術”統歸為“白術”，“醋鱉甲”、“炙鱉甲”統歸為“鱉甲”；將“延胡”、“元胡”、“玄胡”統歸為“延胡索”，將“金銀花”、“銀花”、“雙花”統歸為“忍冬”。

1.4 納入標準

（1）經病理學或細胞學檢查診斷為肝硬化的患者；

（2）西醫診斷為肝硬化，具有明確的癥狀、中醫證候分型、治療方藥的文獻；

（3）療效判斷為有效。

1.5 排除標準

（1）不符合上述納入標準的文獻；

（2）資料不齊全的文獻；

（3）動物實驗的文獻以及綜述類文獻。

1.6 統計方法

將符合標準的醫案方藥數據錄入Excel 2013表中，并進行雙人核對，確保信息的準確性和完整性。并將收集的信息進行量化，有為1，無為0。采用IBM SPSS Statistics 20.0導入預處理后的數據。利用頻數分析，得到高頻藥物和藥物類別；將高頻藥物進行聚類分析，得出新處方。

2 結果

選取符合標準的中醫治療肝硬化醫案文獻共455篇。每篇文獻選取符合標準的醫案1例，得到455例醫案數據，建立中醫治療肝硬化文獻數據庫。

2.1 頻數分析

本研究中中醫治療肝硬化使用中藥共202味，藥味總頻次是6044次。表1為出現頻率大于10%的34味藥物，出現總頻次為4511次。由表1可知，出現頻率最高的前10味藥物有茯苓、鱉甲、白術、白芍、柴胡、丹參、當歸、甘草、黨參和厚樸等，其中鱉甲、白術、白芍、當歸、甘草、黨參等6味藥物為補益藥，出現總頻次為1348次；茯苓為利水滲濕藥，出現總頻次為303次；丹參為活血袪瘀藥，出現總頻次為208次；柴胡為疏肝解表藥，出現總頻次為224次；厚樸為化濕藥，出現總頻次為161次。表2是對202味藥物進行統計分析，發現202味中藥被分為18類，治療肝硬化的中藥集中分布在補益藥、活血祛瘀藥和利水滲濕藥等3類藥中。

表1 肝硬化醫案常用中藥頻數分布情況

表2 治療肝硬化高頻藥物分類及頻次情況

2.2 聚類分析

利用IBM SPSS Statistics 20.0中的分層聚類對使用頻次最高的34味中藥進行聚類分析，其方法選擇離差平方和法。統計量中的方案范圍，一般設為3～10類，本方案將34味中藥聚為5類，得到如圖1所示的聚類結果樹狀圖。由圖1可知：類1為車前草、牡蠣、牛膝、川芎、桂枝、牽牛子、枳殼、赤芍、丹參；類2為梔子、牡丹皮、莪術、白花蛇舌草、郁金、黃芪、茵陳、生地黃；類3為鱉甲、白芍、茯苓、白術；類4為厚樸、炮甲珠、柴胡、當歸、甘草、黨參；類5為豬苓、澤瀉、陳皮、車前子、蒼術、石菖蒲、大腹皮。

圖1 34味高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

肝硬化由慢性肝病進展而來，在中醫學多屬于“積聚”、“臌脹”的范疇，其主要病機為素體脾虛、“雜氣”入侵、濕毒為患，導致脾虛濕盛、肝熱血瘀，最終濕毒熾盛、擾營入血。病久則脈絡瘀阻，瘀血內生，以致氣、血、痰、濕互結于脅下，發為積聚，或影響水液代謝形成臌脹。在治療上，常采用疏肝健脾、活血袪瘀、軟堅散結、利水滲濕和解毒化濕的治法[6]。

3.1 藥物頻數分析

由表1可知，治療肝硬化的前10味高頻中藥為茯苓、鱉甲、白術、白芍、柴胡、丹參、當歸、甘草、黨參和厚樸，其中補虛藥有6味，占60%，其余的是活血袪瘀、利水滲濕、解表疏肝等藥物。茯苓、白術二者一滲一健，使濕出有路，故脾可健、濕可除。鱉甲可滋肝腎之陰而潛納浮陽，治肝腎不足或陰虛陽亢又能軟堅散結，破瘀通經。白芍可養肝陰、調肝氣和平肝陽。柴胡氣味俱輕，升而不降，長于疏肝開郁。丹參可用于治療瘀血引起的癥瘕積聚。當歸為血中之氣藥，既能補血養血，又可柔肝活血止痛。甘草補中益氣，緩急止痛，調和藥性。黨參健脾胃，益氣養血。厚樸行氣消積，化痰化濕。由表2可知，所有醫案中的中藥分為18類，其中使用頻次較高的有補益藥、活血祛瘀藥、利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、解表藥和化濕藥。由此可見，在肝硬化治療上，針對主要病機，重視在健脾補虛的同時配合活血祛瘀、利水滲濕和清熱類的藥。

3.2 聚類分析

基于分層聚類，得到5個治療肝硬化的聚類方。從聚類方的藥物組成進行分析，大部分遵循健脾疏肝，活血利水等為主體的治療方案。方1（聚類1）的中藥大多歸經于心、肝、腎，此方既可理氣化氣、活血祛瘀，又可利水滲濕，適用于治療水停濕困、痰瘀互結的肝硬化患者。方2（聚類2）的中藥大多歸經于心、肝、肺，此方中藥大多為行氣解郁、活血祛瘀和清熱藥，用于疏肝解郁、涼血破瘀，且祛瘀的同時止血而不留瘀，適用于治療血熱且有瘀滯的肝硬化患者。方3（聚類3）的中藥大多歸經于肝、脾、腎，且以鱉甲、白芍、白術等補益藥為主，此方可健脾補虛行氣，適用于肝脾腎虧虛、氣虛的肝硬化患者。方4（聚類4）的中藥大多歸經于脾、胃、肺，此方可行氣益氣、健脾益肺，又可祛瘀活絡，尤適用于治療肝郁脾虛、氣滯血瘀的肝硬化患者。方5（聚類5）的中藥大多歸經于脾、肺、腎，此方中藥大多有利水滲濕泄熱之功效，適用于治療濕熱內蘊、濕瘀互結的肝硬化患者。

目前應用數據分析方法對用藥規律進行統計分析已多有報道[7-10]，但對治療肝硬化的中藥進行分析的研究卻不多。本研究旨在探究中藥治療肝硬化的用藥特點及藥物的聚集現象和相關性，進一步挖掘肝硬化用藥的核心中藥并得到新的處方，為提高中醫藥臨床療效提供了科學有效的研究方法。但因疾病的復雜性、患者的特異性和研究需求與方式的多樣性，選擇合適的數據分析方法對分析結果的準確性至關重要，今后還需要更多的試驗與對比分析研究。