支氣管哮喘急性發作期患者血清CCR7水平與肺功能損傷加重的關系*

李同林,秦 克,劉 藺

三六三醫院呼吸與危重癥醫學科，四川成都 610000

β2受體激動劑是支氣管哮喘(BA)急性發作期患者治療的首選藥物，但有研究指出，BA急性發作期患者經β2受體激動劑治療后仍伴有低氧血癥，肺功能恢復效果往往達不到預期，甚至出現肺功能損傷加重情況[1]。因此，早期準確預測BA急性發作期患者肺功能損傷程度加重風險并盡早干預尤為必要。CC趨化因子受體7(CCR7)是趨化因子CC家族重要成員之一，目前已被諸多研究證實其能夠與多種趨化因子結合，進而使細胞隨趨化因子的水平增加向趨化因子的起源地轉移[2-3]。相關報道顯示，CCR7可與機體氣道平滑肌細胞內的CC家族趨化因子配體19(CCL19)結合，進而使肺癌患者氣道平滑肌大量增殖，不利于肺部組織的通氣、換氣[4]。由此推測，CCR7異常表達可能參與了BA患者肺功能損傷的發生、發展，但機制尚不清楚，相關研究也較少，特別是針對BA急性發作期患者經β2受體激動劑治療的報道更不多見。本研究主要觀察BA急性發作期患者肺功能損傷情況及肺功能損傷加重可能的因素，重點分析血清CCR7水平與患者肺功能損傷加重的關系，以指導對該病的早期預測及干預，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本次研究內容經本院倫理委員會批準同意實施，選取2019年1月至2020年1月于本院接受治療的91例BA急性發作期患者，患者及家屬均知曉研究內容，簽署知情同意書。91例BA急性發作期患者中男49例，女42例；年齡42～73歲，平均(59.03±3.24)歲；合并癥：高血壓43例，糖尿病41例，高脂血癥43例。(1)納入標準：①BA符合《支氣管哮喘基層診療指南(實踐版·2018)》[5]中的相關診斷標準；②急性發作。(2)排除標準：①合并重要臟器功能不全；②合并惡性腫瘤；③合并嚴重傳染性疾病；④合并免疫系統疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 指導患者戒煙，并給予患者β2受體激動劑治療。

1.2.2肺功能損傷評估與分組方法 分別于患者接受治療3 d后，使用肺功能檢測儀(德國耶格，MasterScreen型)檢測入選者第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并計算FEV1/FVC及FEV1測定值(FEV1%)。參照相關標準[6]評估患者治療后肺功能損傷程度，肺功能輕度下降：FEV1/FVC<70%，FEV1%≥80%；中度下降：FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1%<80%；重度下降：FEV1/FVC<70%，FEV1%<30%，將肺功能中、重度下降的患者納入中、重度損傷組，剩余患者納入輕度損傷組。

1.2.3一般資料收集方法 采用本院自制一般資料調查表調查兩組患者的一般資料，Cronbach′s α系數為0.86，重測效度為0.88，內容包括年齡、性別、發病至接受治療時間、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、糖皮質激素用藥史、抗膽堿藥用藥史、茶堿類藥物用藥史、抗菌藥物使用次數。

1.2.4實驗室指標檢測方法 (1)二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)：分別于治療前采集患者股動脈血4 mL，運用血氣分析儀(雷度米特醫療設備有限公司，ABL90型)檢測。(2)白細胞介素(IL)-17：在患者于本院接受治療當天早晨抽取空腹狀態下外周肘靜脈血5 mL，使用TD5A自動脫蓋離心機(長沙英泰儀器有限公司)離心，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測,試劑盒購于上?？道噬锕?。(3)CCR7：在患者于本院接受治療當天早晨抽取空腹狀態下外周肘靜脈血5 mL，使用流式細胞檢測儀(上海三崴醫療設備有限公司，BriCyte E6型)檢測。

2 結 果

2.1肺功能損傷發生情況 全部91例BA急性發作期患者，肺功能中、重度損傷的有16例，發生率為17.58%(16/91)。

2.2中、重度損傷組與輕度損傷組一般資料比較 兩組年齡、性別、發病至接受治療時間、合并癥、吸煙史、糖皮質激素用藥史等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般資料在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較[n(%)或

2.3中、重度損傷組與輕度損傷組實驗室指標比較 中、重度損傷組血清IL-17、CCR7水平高于輕度損傷組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組PaO2、PaCO2比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 實驗室指標在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較

2.4影響BA急性發作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結果 將BA急性發作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為自變量，肺功能損傷程度作為因變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，經二元Logistic回歸分析后，將2.2、2.3中P值放寬至<0.1，將符合條件的因素同時納入自變量，多元Logistic回歸分析結果顯示，血清IL-17、CCR7水平過表達可能是BA急性發作期患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 影響BA急性發作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結果

2.5IL-17、CCR7水平預測BA急性發作期患者肺功能損傷加重風險的效能分析 將BA急性發作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為檢驗變量，肺功能損傷程度作為狀態變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，繪制ROC曲線(圖1)。結果顯示，血清IL-17、CCR7水平預測BA急性發作期患者肺功能損傷加重的AUC均>0.80，預測價值較理想。各指標對應的cut-off值、特異度、靈敏度及約登指數見表4。

圖1 IL-17、CCR7水平預測BA急性發作期患者肺功能損傷加重風險的ROC曲線

表4 IL-17、CCR7水平預測BA急性發作期患者肺功能損傷加重風險的效能分析

3 討 論

作為呼吸系統常見疾病，BA急性發作可導致患者無法進行氣體交換，引發多種生理功能紊亂及代謝紊亂，對患者的生命安全造成嚴重威脅[7]。β2受體激動劑是治療BA急性發作的常用手段，能夠顯著改善患者血流動力學及血氣指標，減少并發癥的發生[8]。但有研究指出，BA急性發作期患者經治療后仍有部分出現肺部彈性回縮力下降的情況，導致肺功能損傷加重[9]。

相較于其他呼吸系統疾病，BA急性發作期患者的肺功能較差，且肺換氣功能受損嚴重，進而導致肺功能損傷逐漸加重[10]。本研究納入的91例BA急性發作期患者中，肺功能中、重度損傷的有16例，發生率為17.58%，表明BA急性發作期患者有一定肺功能損傷加重的風險，故分析BA急性發作期患者肺功能損傷加重的影響因素及可能的風險預測因子，對指導治療、改善預后意義重大。相關研究證實，IL是白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，已被證實能夠與血細胞生長因子相互協調，相互作用，共同參與免疫功能調節[11-12]。故推測IL-17可能參與了BA急性發作期患者肺功能損傷的發生與發展，且該推論也在本研究中被證實。但需要注意的是，IL-17可能受患者其他基礎性疾病或所用藥物的影響，對檢測結果產生干擾，影響研究的可靠性，單獨依靠上述因子來評估肺功能損傷局限性大。

趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，能夠誘導鄰近反應細胞發生定向趨化[13-14]。同時，趨化因子可通過免疫反應參與機體的防御機制，可顯著促進病變部位炎癥細胞聚集，進而促進炎性反應及其他疾病的發生、發展[15-16]。CCR7主要由淋巴管內皮細胞分泌，是一種G蛋白偶聯受體，已被研究證實為炎癥細胞募集及遷移過程中的關鍵因子之一[17]，故推測CCR7異常表達可加重BA急性發作期患者體內的炎性反應程度，進一步加重患者肺功能受損程度。本研究對比結果顯示，中、重度損傷組血清CCR7水平高于輕度損傷組，初步推測CCR7異常表達與BA急性發作期患者肺功損傷加重密切相關。究其原因：CCR7與特異性配體結合后使大量炎癥因子向氣道移動，進而導致氣道內產生大量的細胞因子，增加黏液細胞水平，最終引發氣道高反應性、肺纖維化，不利于肺功能恢復[18-19]。此外，CCR7可上調細胞外信號，對激酶-1/2具有調節作用，進而使肺成纖維細胞產生大量膠原蛋白，引發氣道重構[20-21]。而氣道重構是肺通氣和(或)換氣功能嚴重障礙的主要病理特征之一，可增加哮喘患者氣道阻塞風險，減少患者肺部彈性回縮力，加重氣流受限程度，不利于預后，繼而加重肺功能損傷[22-23]。為了進一步明確CCR7異常表達與BA急性發作期患者肺功能損傷加重的關系，本研究經二元與多元Logistic回歸分析，結果顯示，血清CCR7水平過表達是BA急性發作期患者肺功能損傷加重的影響因素；最后繪制ROC曲線結果顯示，血清CCR7水平預測BA急性發作期患者肺功能損傷加重的AUC>0.80，在CCR7的cut-off值取67.324 ng/L時，預測價值較理想。上述結果證實，血清CCR7水平與BA急性發作期患者肺功能損傷加重有關，可作為BA急性發作期患者肺功能損傷的風險預測指標。

綜上所述，BA急性發作期患者肺功能損傷加重可能與血清CCR7過表達有關，臨床可考慮通過檢測患者血清CCR7水平來預測BA急性發作期患者肺功能損傷程度加重風險，以指導早期干預，改善患者預后。但值得注意的是，本研究仍存在不足之處：本研究主要對接受β2受體激動劑治療的BA急性發作期患者進行研究，仍需要在未來進一步開展大樣本、長時間的研究加以驗證。

志謝：西南醫科大學公共衛生學院李敏老師在統計學分析中提供的諸多幫助。