2型糖尿病降糖治療新路徑

慕開達 張進安

摘 要 2020年，美國糖尿病學會結合當前臨床證據，推出了新版糖尿病診療標準。新標準強調糖尿病患者的個體化診療，對不同2型糖尿病人群診療路徑進行了更加詳細的分類。本文就新版標準中幾大常見特殊人群的2型糖尿病降糖治療新路徑進行解讀。

關鍵詞 2型糖尿病；新標準；降糖治療；個體化治療

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）12-0007-04

The new path for the hypoglycemic treatment of type 2 diabetes mellitus

MU Kaida， ZHANG Jinan

（Department of Endocrinology and Rheumatology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT In 2020， based on current clinical evidence， the American Diabetes Association published the new version of diabetes diagnosis and treatment standard. The new standard emphasizes the individualized treatment for patients with diabetes， and makes a more detailed classification of diagnosis and treatment pathways of different type 2 diabetes groups. This article interprets the new pathway for the treatment of type 2 diabetes in the new standard for several common special populations.

KEY WORDS type 2 diabetes； new standard； hypoglycemic treatment； individualized therapy

隨著糖尿病循證醫學證據的不斷更新，美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）每年都會對糖尿病醫學診療標準進行更新，2020版新標準于近日在《Diabetes Care》增刊發布[1]。新標準更強調糖尿病患者的個體化診療，針對幾大特殊糖尿病人群的診療列出了單獨的章節，對糖尿病的診療路徑進行了更加詳細的分類。本文就新標準中幾大特殊人群的2型糖尿病降糖治療新路徑進行解讀。

1 2型糖尿病高危人群

2型糖尿病高危人群包括空腹血糖受損、糖耐量異常或糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）異常，占5.7%～6.4%。這些患者需進行強化生活方式干預，包括飲食方式的調節及中等強度的體力活動，以實現體質量下降7%，達到預防或延緩2型糖尿病的目的。幾項重要的隨機對照試驗[包括糖尿病預防計劃（diabetes prevention program，DPP）[2]、芬蘭糖尿病預防研究（diabetes prevention study，DPS）[3]和大慶研究[4]表明，以個體化低熱量膳食為特色的生活方式及行為療法在預防2型糖尿病方面非常有效。

然而，僅通過改變生活方式減重的效果可能很難長期維持[5]，如果需要，建議給予持續的支持和額外的治療（如藥物治療）。二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）和幾種被批準用于減肥的藥物，可在不同程度上降低糖尿病前期患者的糖尿病發病率。其中，二甲雙胍擁有最有力的證據基礎，并被證明其作為預防糖尿病的藥物具有長期安全性[6]。

2 2型糖尿病合并肥胖人群

眾多證據表明，肥胖管理可以延緩從糖尿病前期到2型糖尿病的進展。對于超重或肥胖的糖尿病患者，適度和持續的減肥已被證明可以改善血糖控制，并減少對降糖藥物的需求[7]。建議采用飲食、體育活動和行為療法，以實現并保持5%的體質量減輕，并且更多的減重可能會在控制糖尿病和心血管危險因素方面獲得更大的好處。

在為超重或肥胖的2型糖尿病患者選擇降糖藥物時，要考慮藥物對體重的影響，只要有可能，盡量減少可使體質量增加的藥物。具有不同程度減肥作用的藥物包括二甲雙胍、GLP-1RA、α-葡萄糖苷酶抑制劑、鈉依賴的葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT-2）抑制劑。胰島素、促胰島素分泌劑及噻唑烷二酮類藥物會導致體質量增加，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑對體質量沒有影響。

體質量指數超過40 kg/m2（亞裔為37.5 kg/m2）的2型糖尿病患者，如果不能通過非手術方法獲得持久的體質量減輕和合并癥（包括高血糖）的改善，則推薦代謝手術。而對體質量指數在30.0～34.9 kg/m2（亞裔為27.5～32.4 kg/m2）的2型糖尿病患者，代謝手術也是一種選擇。

3 2型糖尿病合并心血管疾病人群

糖尿病患者最主要的死亡原因是動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。在新標準中，二甲雙胍仍然是2型糖尿病的一線首選藥物，這是因為二甲雙胍有效、安全、經濟，并且可以降低心血管事件和死亡風險[8]。而在二甲雙胍的聯合用藥或替代藥物的選擇上，需考慮具體藥物的療效和患者因素。

眾多大型隨機對照試驗均顯示SGLT-2抑制劑和GLP-1RA可以顯著減少2型糖尿病患者的心血管事件。EMPA-REG OUTCOME試驗結果顯示，恩格列凈可使心肌梗死、腦卒中、心血管病死亡的復合結局降低14%，心血管病死亡減少38%，使心力衰竭住院患者減少35%[9]。與恩格列凈類似，卡格列凈的臨床試驗也顯示可以降低心血管病死亡、心肌梗死或腦卒中的復合結局及心力衰竭的住院風險，但下肢截肢風險增加[10]。達格列凈可以降低心力衰竭的住院風險，但心血管病死亡與安慰劑組相比無差異[11]。LEADER試驗結果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽治療組心血管病死亡顯著減少[12]。索馬魯肽（GLP-1RA周制劑）中等規模研究的結果與LEADER試驗一致[13]，而另兩種周制劑度拉糖肽及艾塞那肽在主要終點或降低全因死亡率方面并不優于安慰劑[14-15]。

薈萃分析顯示，在2型糖尿病伴有ASCVD患者中，SGLT-2抑制劑和GLP-1RA可降低動脈硬化性主要不良心血管風險[16]。因此，對于2型糖尿病伴有ASCVD或ASCVD高風險的患者或心力衰竭患者，推薦使用具有心血管益處的SGLT-2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈和達格列凈）或GLP-1RA（利拉魯肽、索馬魯肽），對于多數患者，這兩類藥物可同時使用。

4 2型糖尿病合并慢性腎臟病人群

20%～40%的糖尿病患者存在糖尿病引起的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）[17]。SGLT-2抑制劑可以減少腎小管葡萄糖的重吸收、降低體質量、降低血壓、降低腎小球內壓、減輕蛋白尿和減緩腎小球濾過率（GFR）丟失[18-19]。最新研究顯示，SGLT-2抑制劑可將腎臟中的氧化應激降低0.5%，減緩血管緊張素原的增加以及降低慢性炎癥水平[20-22]。GLP-1RA也對腎臟有直接作用，與安慰劑相比，可以改善腎臟預后[12-13，23-24]。

對于二甲雙胍治療后HbA1c未達標，或不能使用或耐受二甲雙胍的2型糖尿病合并CKD患者，應考慮使用SGLT-2抑制劑和GLP-1RA，減緩CKD進展及減少心血管事件，但需注意使用前評估GFR。

5 老年2型糖尿病人群

糖尿病在老年人群中常見，大約25%的65歲以上的人患有糖尿病，50%的老年人處于糖尿病前期。老年糖尿病患者因各種功能逐漸衰退，發生低血糖的風險較高，因此應該有相對寬松的血糖目標。對于相對健康的老年人，慢性疾病較少，認知功能和臟器功能完整，血糖控制目標推薦為HbA1c小于7.5%；而對于那些有多種慢性病并存、認知障礙或功能依賴的老年人，建議HbA1c的控制目標為8.0%～8.5%。在降糖藥物的選擇上，首選低血糖風險較低的藥物類別，并簡化治療方案，以降低低血糖和多藥聯用的風險。

二甲雙胍同樣被新標準推薦為治療老年2型糖尿病的一線首選藥物。該藥可以安全地用于GFR大于30 ml·min-1·1.73 m-2的患者[25]。DPP-4抑制劑服用方便，不良反應少，低血糖風險極小，不會增加主要的心血管不良后果[26]，是老年糖尿病患者很好的選擇。由于SGLT-2抑制劑和GLP-1RA在減緩CKD進展及減少心血管事件中的優勢[26]，它們也是老年2型糖尿病患者的治療選擇。SGLT-2抑制劑口服方便，但對于老年女性，需注意其泌尿生殖道感染的風險。多數GLP-1RA需注射給藥，口服索馬魯肽除外，使用前需評估患者視覺、運動和認知功能，并且對于體質量低于正常范圍的老年患者不是首選。對于需使用胰島素的老年患者，要求患者或其照顧者具有良好的視覺和運動技能以及認知能力，能調整胰島素劑量以達到個體化的血糖目標，并避免低血糖。每日1次的基礎胰島素是許多老年患者的合理選擇。

包括磺脲類在內的促胰島素分泌劑易發生低血糖，應謹慎使用。如果使用，最好使用作用時間較短的磺脲類藥物，如格列吡嗪或格列喹酮。格列本脲是一種長效促胰島素分泌藥物，老年人應避免使用[27]。至于噻唑烷二酮類藥物，應該非常謹慎地用于那些有充血性心力衰竭、骨質疏松、跌倒或骨折風險和（或）黃斑水腫的患者[28-29]。

6 兒童和青少年2型糖尿病人群

在過去的20年中，年輕人的2型糖尿病發病率有所增加。最新估計，美國每年新增5 000例新發病例。青少年2型糖尿病不同于1型糖尿病及成人2型糖尿病，具有獨特的特征，如β細胞功能進行性下降更快，糖尿病并發癥發展速度更快[30-31]。

鼓勵患有糖尿病的青少年每周至少5 d參加30～60 min的中等到劇烈的體育活動（每周至少3 d進行力量訓練），減少久坐不動，進行綜合的生活干預方式，以實現體質量減少7%～10%。在降糖藥物方面，必須考慮到青少年2型糖尿病的初步治療，由于表現重疊，糖尿病類型在治療的最初幾周通常是不確定的，而且相當大比例的青少年2型糖尿病患者出現臨床上嚴重的酮癥酸中毒。因此，無論最終糖尿病類型如何，最初的治療都應該針對高血糖和相關的代謝紊亂。目前，青春期2型糖尿病的藥物治療選擇僅限于三類被批準的藥物：胰島素、二甲雙胍和利拉魯肽[30]。對于酮癥/酮癥酸中毒患者，應開始皮下或靜脈注射胰島素治療，以迅速糾正高血糖和代謝紊亂。酸中毒一旦解決，應在繼續皮下注射胰島素治療的同時開始應用二甲雙胍，血糖監測結果達標后，每隔幾天減少10%～30%的胰島素劑量，在2～6周內逐漸停用胰島素。如果使用二甲雙胍（加或不加基礎胰島素）血糖未達標，利拉魯肽應考慮用于10歲或10歲以上的兒童，前提是無甲狀腺髓樣癌或多發性內分泌腺瘤（2型）病史或家族史。

7 妊娠合并2型糖尿病人群

妊娠合并糖尿病會顯著增加孕產婦及胎兒的各種風險，主要與高血糖的程度有關，也與糖尿病慢性并發癥有關。妊娠期間的糖尿病可能會增加子女患肥胖癥、高血壓和2型糖尿病的風險。

妊娠期糖尿病的HbA1c目標是小于6%，但如果有必要防止低血糖，目標可以放寬到小于7%。生活方式改變是妊娠期糖尿病管理的重要組成部分，可以使許多妊娠糖尿病患者的血糖達標。妊娠期糖尿病降糖的首選藥物是胰島素。如有必要，應該及時使用胰島素，達到血糖控制目標。如既往服用二甲雙胍，應在妊娠早期停用。在兩項大型隨機研究中，生活方式改變和胰島素治療可以改善妊娠期糖尿病患者的圍產期結局[32]。

2020年新標準對原有內容進行了更新，增加了最新研究證據，對不同人群的治療方案進行了詳盡的介紹，強調了個體化治療的理念。本文根據新標準對幾種特殊2型糖尿病人群的降糖治療方案進行了總結，以期深化臨床醫師對2型糖尿病降糖方式的認識和理解。

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