急性冠狀動脈綜合征患者應用新型口服抗凝藥物仍需更多證據

顏紅兵，宋莉

述評

急性冠狀動脈綜合征患者應用新型口服抗凝藥物仍需更多證據

顏紅兵，宋莉

盡管采取以雙聯抗血小板等藥物治療為基礎的二級預防措施，急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者1年隨訪時缺血事件復發率仍達10%。研究表明，ACS后凝血系統的持續激活可能是導致殘余缺血風險較高的重要環節，因此可以在二級預防中聯合口服抗凝治療。多項評價新型口服抗凝藥物（NOAC）對ACS后復發缺血事件預防價值的Ⅱ期和Ⅲ期試驗一致顯示，聯合應用NOAC和抗血小板治療增加出血風險，但是僅有小劑量利伐沙班顯示了療效獲益。

急性冠狀動脈綜合征；新型口服抗凝藥物；心房顫動

盡管廣泛開展經皮冠狀動脈介入治療（PCI），并采取以雙聯抗血小板（DAPT）、β阻滯劑和他汀等藥物治療為基礎的二級預防措施，急性冠狀動脈綜合征（ACS）后患者復發缺血事件的風險依然很高。ACS臨床試驗中1年隨訪時缺血事件復發率仍有10%，5年隨訪時心血管死亡和心肌梗死（MI）發生率高達24%～31%[1]。血小板和凝血系統激活是血栓形成過程中具有決定性作用的兩個關鍵環節。研究表明，ACS后患者數月內甚至12個月后凝血酶水平和活性持續升高[2]，提示凝血系統的持續激活可能是導致殘余缺血風險較高的重要原因。因此，按照目前指南建議進行單純抗血小板治療很難達到完全抗栓的理想效果，在ACS后的二級預防中聯合口服抗凝治療應當是合理的選擇[3]。

早期曾有多項研究探討了長期口服華法林在ACS二級預防中的價值。其中一項包括5938例ACS患者的薈萃分析顯示，與單用阿司匹林比較，聯用華法林和阿司匹林使MI年復發率降低44%，缺血性卒中和再次運重建的年發生率分別降低54%和20%，同時嚴重出血風險增加2.5倍，其中中低危出血風險的患者心血管獲益超過出血風險。由于華法林的代謝易受食物、藥物等因素影響，因治療窗口窄而需頻繁監測凝血功能調整劑量，導致長期服藥的依從性差。目前已經涌現出許多以凝血過程中特定凝血因子為靶點的新型口服抗凝藥物（NOAC），主要包括直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑和Xa因子抑制劑兩大類，前者代表藥物為達比加群酯，后者代表藥物為利伐沙班、阿哌沙班、Darexaban和Letaxaban。NOAC具有藥代動力學穩定，起效和失效快，半衰期短，每日1～2次固定劑量給藥而無須監測，與藥物和食物等相互作用少，療效滿意且安全性良好等突出優點[3]。NOAC的出現重新燃起了對ACS后患者長期輔助抗凝的興趣，已有多項Ⅱ期和Ⅲ期試驗評價了NOAC對ACS后復發缺血事件的預防價值。

1 新型口服抗凝藥物在急性冠狀動脈綜合征二級預防中的臨床試驗

希美加群：希美加群是首個上市的口服直接凝血酶抑制劑。ESTEEMⅡ期劑量探索試驗顯示，與單用阿司匹林比較，聯用希美加群和阿司匹林使6個月時死亡、MI和嚴重復發缺血事件減少24%，而出血風險沒有增加。盡管希美加群最終由于嚴重的肝毒性撤市，該結果為NOAC可進一步降低ACS后的殘余風險提供了首次證據。

達比加群酯：REDEEMⅡ期試驗[4]評價了達比加群酯在DAPT基礎上預防ACS后復發缺血事件的療效和安全性。結果顯示，與安慰劑相比，達比加群酯呈劑量依賴性增加嚴重出血和臨床相關非嚴重出血的風險。第一和第四周時，達比加群酯所有劑量組的D-二聚體濃度（反映凝血負荷）較安慰劑組分別下降達37%和45%，但是心血管死亡、MI和卒中發生率并無下降趨勢。因無療效獲益且出血風險增加，該研究提前終止。

阿哌沙班：APPRAISE-1Ⅱ期試驗[5]共入選1715例合并≥1項缺血復發危險因素的近期ACS患

者。按是否DAPT分層后隨機分為安慰劑組和阿哌沙班四個劑量組，療程6個月。結果顯示，阿哌沙班呈劑量依賴性增加嚴重和臨床相關非嚴重出血的風險，因此兩個高劑量組被提前終止。與安慰劑相比，阿哌沙班兩個低劑量組（2.5 mg每日兩次和10 mg每日1次）的缺血事件僅有降低的趨勢。隨后進行的APRAISE-2Ⅲ期試驗[6]在合并≥2項缺血復發危險因素的近期ACS患者中比較阿哌沙班5 mg每日兩次（相當于心房顫動卒中預防劑量）與安慰劑。在納入7392例患者后，阿哌沙班組由于不可接受的出血風險該研究被提前終止。兩組241天隨訪時心血管死亡、MI和缺血性卒中無顯著性差異。阿哌沙班組心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）嚴重出血、顱內出血、致死性出血以及胃腸道嚴重出血風險均顯著增加。分析造成該結果令人失望的原因可能是Ⅱ期試驗篩選的劑量偏高，提示NOAC用于ACS的二級預防時需要找到更合適的劑量。

利伐沙班：ATLAS ACS-TIMI46Ⅱ期試驗[7]共入選3491例近期ACS患者。按是否DAPT分層后隨機分為安慰劑組和利伐沙班6個劑量組。結果顯示，利伐沙班呈劑量依賴性增加臨床明顯的出血。兩組6個月時死亡、MI、卒中以及需要血運重建的嚴重復發缺血無顯著性差異，但是利伐沙班組死亡、MI和腦卒中顯著減少。經過權衡療效和安全性，最終確定兩個較低劑量2.5 mg每日兩次和5 mg每日兩次進入Ⅲ期研究。ATLAS ACS2-TIMI51試驗[1]共納入15526例高危ACS患者。結果顯示，與安慰劑比較，利伐沙班組心血管死亡、MI和卒中風險降低16%，而非冠狀動脈旁路移植術（CABG）相關的嚴重出血增加近4倍，顱內出血增加超過3倍，但是未增加致死性出血風險。其中2.5 mg每日兩次(相當于心房顫動預防卒中劑量的1/4)劑量組的獲益風險比最佳：心血管死亡顯著降低34%,全因死亡降低32%，致死性出血風險顯著低于5 mg每日兩次劑量組。另外一個有重要意義的結果是，利伐沙班2.5 mg每日兩次使支架血栓的風險降低35%。該結果的公布為NOAC用于ACS的二級預防帶來新的希望。近期該研究的ST段抬高MI亞組分析發現，利伐沙班與安慰劑相比在30天內即顯著降低了心血管死亡、MI和卒中風險，安全性終點與總體結果一致。據此，2012年歐洲心臟病學會（ESC）的ST段抬高型MI（STEMI）指南中首次推薦在口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板且出血低危的患者中可以考慮使用小劑量利伐沙班（2.5 mg每日兩次）（Ⅱb-B）。之后歐盟委員會批準小劑量利伐沙班（2.5 mg每日兩次）的適應癥拓展到心肌標志物升高的ACS成人患者動脈粥樣硬化血栓性事件的預防，但要避免與替格瑞洛或普拉格雷聯用，禁用于有卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）病史的患者。目前美國食品和藥品管理局（FDA）尚未批準利伐沙班用于ACS的二級預防，理由是缺乏足夠令人信服的證據。

其他NOAC：RUBY-1Ⅱ期試驗結果顯示，與安慰劑相比，Darexaban（YM150）使6個月時嚴重出血和臨床相關非嚴重出血事件增加1.8～3.8倍，而死亡、卒中、MI、系統性栓塞以及嚴重復發缺血的聯合療效終點并未減少。該藥的開發商于2011年宣布，鑒于NOAC市場競爭激烈，停止對darexaban在各種適應癥的繼續開發。AXIOMACSⅡ期試驗[8]在2753例ACS后患者中探討在抗血小板治療基礎上加用Letaxaban（TAK-442）的安全性和療效。結果顯示，與安慰劑相比，Letaxaban沒有增加TIMI嚴重出血，但是當采用更敏感的ISTH出血標準時Letaxaban呈劑量依賴性增加了出血風險，兩組間MACE無顯著性差異。目前尚未對該藥進行Ⅲ期研究。

前述幾項Ⅱ期和Ⅲ期試驗一致顯示，聯用NOAC和抗血小板治療使出血風險增加，僅有ATLAS ACS2-TIMI51試驗顯示了療效獲益。上述研究還表明，出血風險和抗凝療效因抗血小板治療狀態不同而異，DAPT患者的出血風險更高而缺血事件減少程度更低。例如，APPRAISE研究中DAPT和單一抗血小板基礎上聯用阿哌沙班與安慰劑相比出血絕對風險分別增加6%和1%，而缺血事件絕對風險分別降低2%和6%，針對利伐沙班的研究結果與此相似。2013年發表的一項包括上述7項研究的薈萃分析也顯示了類似結果。因此，對于ACS患者，單一抗血小板治療而非DAPT基礎上聯用NOAC的凈臨床獲益或許最佳。

2 新型口服抗凝藥物用于急性冠狀動脈綜合征合并需要長期口服抗凝的心房顫動患者

目前指南明確建議接受PCI/支架置入的ACS患者需要DAPT至少1年以預防復發缺血和支架血栓[9]。與非心房顫動卒中相比，心房顫動導致的卒中通常癥狀嚴重且預后不良，口服抗凝藥物（OAC）不可省略。因此，接受PCI/支架置入的ACS合并中高危栓塞風險的心房顫動患者理論上需要DAPT+OAC（即三聯抗栓）。而三聯抗栓勢必增加出血，其年致死/非致死性出血率為4%～16%。目前為止，針對此類患

者的抗栓治療仍缺乏大規模隨機對照試驗的證據。現有指南和共識主要依據回顧性觀察性研究和專家觀點，因此治療決策時難以達到標準化。

目前僅有WOEST隨機對照試驗[10]在573例擇期PCI并有長期口服抗凝指征的高危患者中比較了三聯抗栓與華法林+氯吡格雷。1年隨訪時，華法林+氯吡格雷與三聯抗栓相比出血和死亡風險均顯著降低，而血栓事件無差異。此外，一項包括12165例心房顫動合并MI和（或）接受PCI患者的大型注冊研究結果也提示OAC+氯吡格雷可能是此類患者的最佳選擇。但是WOEST研究樣本量小，其中心房顫動患者僅占69%，ACS不到1/3,因此還需要進行更大規模的隨機對照試驗來明確此類高危患者的最佳抗栓策略。

大規模臨床試驗已經確立了NOAC在心房顫動卒中預防中的地位，所有NOAC與華法林相比顱內出血風險均降低，因此推測NOAC與抗血小板藥物聯用效果可能更好。前述在ACS患者中進行的Ⅱ期和Ⅲ期研究均排除了需要長期抗凝的心房顫動患者。同時心房顫動卒中預防試驗也排除了需要DAPT的ACS/支架置入患者。因此尚無證據支持將NOAC作為ACS合并心房顫動患者三聯抗栓的一部分或者與一種抗血小板藥物聯合而替代華法林。此外，隨著新型更強效抗血小板藥物替格瑞洛和普拉格雷的出現和普及應用，NOAC與之聯用的療效和安全性還需要進一步評價。PIONEER AF-PCI試驗（NCT01830543）是一項多中心隨機對照研究，計劃納入2169例置入支架的非瓣膜性心房顫動患者，隨機分為三組：利伐沙班（2.5 mg每日兩次）+DAPT組、調整劑量的維生素K拮抗劑+DAPT組和利伐沙班15 mg每日1次+氯吡格雷組，旨在比較兩種利伐沙班治療策略與調整劑量維生素K拮抗劑治療策略的安全性和療效。DAPT指阿司匹林75～100 mg每日1次+氯吡格雷75 mg每日1次(或普拉格雷10 mg每日1次或替格瑞洛90 mg每日兩次)。該研究預計2016-08結束。REDUAL-PCI Ⅲ期試驗（NCT02164864）計劃納入8520例置入支架的心房顫動患者，比較達比加群（110 mg每日兩次或150 mg每日兩次）+氯吡格雷（或者替格瑞洛）的雙聯抗栓策略與華法林+氯吡格雷（或者替格瑞洛）+阿司匹林的三聯抗栓策略的療效和安全性，預計2017-07完成。根據現有證據，建議長期服用NOAC的心房顫動患者發生ACS時停用NOAC，因為預防卒中的高劑量NOAC與DAPT合用無疑出血風險更高。急性期采用肝素類藥物或者磺達肝癸鈉過渡后換成華法林口服直至1年，1年之后再根據患者的臨床狀況和當時的證據重新評價抗凝藥物的選擇。

總之，關于NOAC在ACS后長期治療中的地位仍有很多懸而未決的問題，不同的NOAC可能具有不同的抗凝活性[11]，利伐沙班是目前惟一在Ⅲ期臨床研究中獲得良好結果的NOAC。

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2015-02-09）

（編輯：王寶茹）

100029 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫院 冠心病診治中心

顏紅兵 主任醫師 博士 主要從事冠心病研究 Email：hbyanfuwai@aliyun.com 通訊作者：顏紅兵

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1000-3614（2015）04-0305-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.001