《2021 KDIGO臨床實踐指南：慢性腎臟病患者的血壓管理》解讀

王凱，蔡均均

1天津中醫藥大學第一附屬醫院急癥部，天津 300381；2天津市第三中心醫院消化(肝病)科，天津 300170

我國非透析慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者合并高血壓的患病率高達67.3%～71.2%[1]，且隨著腎功能的下降，估算腎小球濾過率(eGFR)水平越低，高血壓的患病率也越高。目前針對該人群的高質量大規模隨機對照試驗(RCTs)證據有限，雖然各國指南均主張對CKD合并高血壓患者進行強化降壓達標，最佳血壓控制靶目標值整體上趨于更嚴格的水平，但具體的目標推薦值尚存在差異。

2012年，改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)發布了非透析CKD患者血壓管理臨床實踐指南，但隨著新的臨床研究數據的不斷涌現，尤其是收縮壓干預試驗(systolic blood pressure intervention trial，SPRINT)[2]結果的公布，為非透析CKD患者的強化降壓目標——收縮期血壓(systolic blood pressure，SBP)＜120 mmHg提供了依據。基于現有的證據，KDIGO對2012版指南進行了更新，并于2021年2月23日在Kidney International雜志上發表，以期基于最新循證證據為CKD患者血壓管理提供當前最優建議，實現最佳的臨床預后。

新版指南分為5章，包括11項推薦和若干實踐要點(表1)，除涵蓋原指南中針對非透析CKD患者的生活方式干預、血壓控制目標、用藥選擇，以及腎移植受者和兒童等特殊人群的血壓管理內容外，還引入了一章專門介紹標準的診室血壓測量[3]。本文就以上幾個方面進行解讀。

表1 2021版慢性腎臟病(CKD)血壓管理臨床實踐指南的關鍵實踐要點和推薦意見Tab.1 Key guidance from KDIGO 2021 clinical practice guideline for BP management in CKD

1 血壓測量

此部分是對2012版指南的補充，主要是考慮到診室環境中血壓測量結果的高變性，以及相關RCTs(如SPRINT研究)多采用標準化診室血壓測量方法，為了根據現有循證醫學證據進行合理的血壓管理，建議采用標準化的診室血壓測量方法。

推薦意見1.1在成人高血壓管理中，建議采用標準化診室血壓測量，而非常規診室血壓測量(1B)。

標準化診室血壓測量是指使用符合標準的血壓測量設備，嚴格按照標準的準備工作步驟和測量技術要求進行血壓測量。該定義并未限制測量設備，電子血壓計或汞柱血壓計均可應用，新一版指南證據的主要來源——SPRINT研究中使用的是全自動血壓計，因此該定義應考慮到不同診療場所中的測量設備不一致，強調的重點在于操作的標準化。需要指出的是，新指南的制定所依據的RCTs多采用標準化的血壓測量，若測量方法不規范，新指南推薦的血壓目標值則不完全適用。雖然標準化的血壓測量增加了患者、醫師和衛生機構的負擔，但由于對血壓管理的獲益超過了潛在的實施負擔，因此該建議仍被指南強力推薦(推薦等級：1B)。

推薦意見1.2在高血壓管理中，建議采用動態血壓監測(ABPM)或家庭血壓監測(HBPM)的診室外血壓測量值作為標準化診室血壓測量的補充(2B)。

如果標準化的診室血壓測量不易實現，可采用24 h動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)或家庭血壓監測(home blood pressure monitoring，HBPM)作為標準化診室血壓測量的補充(推薦等級：2B)。

2 CKD非透析患者生活方式干預降壓

2.1膳食控鹽管理

推薦意見2.1高血壓合并CKD患者的鈉攝入量限制在＜2 g/d(＜90 mmol/d)或氯化鈉＜5 g/d(2C)。

無論是普通人群還是CKD人群，減少膳食鹽攝入量均可短暫降低血壓，同時還可減少普通人群心血管疾病的發生。因此，即便針對CKD人群的證據較弱，新指南中仍建議CKD合并高血壓人群每日攝入鈉＜2 g或氯化鈉＜5 g(推薦等級：2C)，與普通人群一致。遺憾的是，對于CKD人群尚無RCTs數據來評估膳食減鹽對心血管疾病、腎衰竭或病死率的影響，而在臨床試驗中，也少有參與者能夠長期堅持鈉攝入量＜2 g/d。最近對非CKD人群RCTs的薈萃分析結果表明，隨著鈉攝入量的減少，在降低患者血壓和心血管疾病風險方面均顯示出分級獲益。我國成人膳食中平均鹽攝入量為10.5 g/d[1]，患者因飲食習慣而較難達標，但需要指出的是，減少鈉的攝入量即使不能嚴格限制在＜2 g/d仍然可獲益。新指南同樣認為，CKD兒童也應減少飲食中鈉的攝入量，并根據體重來調整目標量。

但是，對于患有CKD和失鹽性腎病(如Thorn綜合征)患者及正在執行終止高血壓膳食(dietary approaches to stop hypertension，DASH)，或使用鹽替代品的人群，減少鹽的攝入量可能是不合適的。此外，DASH飲食和鹽替代品中往往富含鉀離子，可能會增加CKD患者發生高血鉀的風險。

2.2體育活動管理

推薦意見2.2高血壓合并CKD患者應進行中等強度的體育鍛煉，每周累計時間至少150 min，或達到與心血管和身體耐受性相適應的水平(2C)。

目前，已經明確普通人群有規律的體育活動對提高身體素質和力量、降壓、減重，以及改善血糖代謝紊亂或治療糖尿病是有益的[4]，但對CKD人群的研究有限。新指南相關的薈萃分析發現，部分低質量研究證據提示：體育活動有助于CKD人群降壓、減重、提高生活質量；部分觀察性數據顯示CKD患者較高的體力活動水平與較低的死亡風險之間存在劑量-反應關系[5]。鑒于此，新指南建議CKD并發高血壓的患者應進行中等強度的體育鍛煉，每周至少150 min的累計運動時間，或達到與其心血管功能和身體耐受相適應的水平(推薦等級：2C)。該建議與2020 KDIGO慢性腎臟病患者的糖尿病管理臨床實踐指南相一致。但考慮到CKD患者常存在多種合并癥且體質虛弱，活動強度應根據患者的認知及身體狀況進行個性化調整，新指南提出，即使活動量低于預期，也可從中獲益。

2.3其他生活方式干預 如減重、限酒在普通人群中的降壓獲益已經被證實。但對于CKD人群中的風險或獲益證據不足，暫時未給出具體的建議。

3 未接受透析CKD人群的血壓管理(伴或不伴糖尿病)

3.1目標血壓

推薦意見3.1對于CKD合并高血壓的成人患者，如可耐受，以SBP＜120 mmHg為血壓控制目標，建議采用標準化診室血壓測量來管理血壓(2B)。

目前，各國指南針對CKD血壓管理的目標不一致。《2017美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)成人高血壓的預防、監測、評估和管理指南》中建議CKD患者血壓目標值為＜130/80 mmHg[6]，《2018歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲高血壓學會(ESH)動脈高血壓管理指南》建議SBP達到130～139 mmHg[7]，2020加拿大高血壓指南的推薦意見則為SBP＜120 mmHg[8]。我國2018版高血壓防治指南及2016版中國腎性高血壓管理指南中的推薦則是根據白蛋白尿的情況而定，靶目標在白蛋白尿＜30 mg/d時為SBP＜140/90 mmHg，在白蛋白尿30～300 mg/d或更高時為SBP＜130/80 mmHg，60歲以上的患者可適當放寬降壓目標[1,9]。

KDIGO 2012年的血壓管理指南中靶目標為＜130/80 mmHg，新版指南主要基于SPRINT研究結果對靶目標更新了推薦。該研究發現，強化降壓相較于標準降壓(SBP＜120 mmHgvs. ＜140 mmHg)能夠為CKD患者帶來額外的心臟保護、延長生存期和認知獲益[2]，建議如患者可耐受，可將未進行腎移植及未接受透析的CKD合并高血壓成人患者的血壓靶目標定為：標準化診室血壓測量下SBP＜120 mmHg(推薦等級：2B)。需要指出的是，指南推薦的血壓靶目標并未帶來預期的腎臟保護，其所帶來的心血管獲益獨立于CKD[10]，因此該推薦等級僅為2B。對于CKD合并高血壓的虛弱及老年人群，新的推薦對心血管和認知功能的獲益也超過了損害的風險(如急性腎損傷及電解質異常)。此外，盡管制定了SBP靶目標，仍應結合患者的特征、耐受性和偏好制定個體化的降壓目標，這對于臨床管理至關重要。

對于糖尿病、晚期CKD(G4/5)、蛋白尿明顯增多(＞1 g)、SBP基線120～129 mmHg、年齡＜50歲或＞90歲，以及“白大褂高血壓”或嚴重高血壓等亞組人群，支持SBP＜120 mmHg的證據不足。對于CKD合并糖尿病患者，雖然SPRINT研究中明確排除了此類人群[僅有一個亞組納入了糖代謝異常的患者(空腹血糖≥5.55 mmol/L)]，但與空腹血糖正常的患者相比結果無明顯差異。ACCORD研究[11]是針對糖尿病患者進行的，但排除了血肌酐＞133 μmol/L的患者，受試者隨機分配到與SPRINT研究設定的相同的SBP靶目標值(＜120 mmHgvs. ＜140 mmHg)。該研究并未顯示出整體的心血管獲益，但低SBP組的卒中事件明顯減少。此外，ACCORD研究還顯示強化降壓在標準血糖治療組存在心血管獲益，但在強化降糖治療組中未見類似獲益，其機制不明[11]。由于冠狀動脈灌注取決于舒張期血壓(diastolic blood pressure，DBP)，因此，患有冠脈疾病及基線DBP低的人群可能會因強化降壓策略而導致心肌梗死的風險增加[12]。然而，在SPRINT研究中，與基線DBP較高的患者相比，基線DBP低的患者強化SBP降低可帶來相似的心血管和生存獲益[2]。

雖然目前CKD強化降壓在多個亞群中的獲益和風險不明確，但并不意味著強化降壓是不適合的，只是在臨床實踐中應考慮到患者對潛在風險和不良反應的個體化差異。如果患者對SBP＜120 mmHg不能迅速耐受，可從小劑量開始服用降壓藥物，逐漸增量至血壓達到目標值。

3.2降壓藥物 目前針對CKD合并高血壓的特定降壓藥物治療的證據有限。CKD合并高血壓者，如果超過目標血壓20 mmHg及以上，就需要聯合使用兩種或更多的抗高血壓藥物。目前尚無針對CKD中不同藥物組合進行比較的隨機對照試驗，此外，除腎素-血管緊張素系統抑制劑(renin-angiotensin system inhibitors，RASi)、β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)以外，尚無針對其他種類降壓藥物的隨機對照試驗。因此，除單一降壓藥物外，CKD中的任何抗高血壓治療路徑均為基于專家意見、病理生理學或藥理學，以及根據普通人群中的發現或替代結果得出的推論。

推薦意見3.2.1對于CKD合并高血壓，嚴重蛋白尿(G1–G4，A3)且不伴糖尿病的患者，建議起始使用RASi[血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)](1B)[A3：尿白蛋白與肌酐比值(albumin-creatinine ratio，ACR)＞300 mg/g(＞30 mg/mmol)]。

推薦意見3.2.2對于CKD合并高血壓，中度蛋白尿(G1-G4，A2)且不伴糖尿病的患者，建議起始使用RASi(ACEI或ARB)(2C)[A2：ACR為30～300 mg/g (3～30 mg/mmol)]。

推薦意見3.2.3對于CKD合并高血壓，中重度蛋白尿(G1-G4，A2和A3)且合并糖尿病的患者，建議起始使用RASi(ACEI或ARB)(1B)。

Xie等[13]的一項網狀Meta分析納入了119項RCTs共64 768例伴或不伴糖尿病和蛋白尿的CKD患者，結果顯示，與陽性治療策略或安慰劑相比，ACEI及ARB均可減少腎衰竭及主要心血管事件(major adverse cardiac events，MACEs)的發生，同時ACEI還可降低全因死亡率。對于CKD不伴糖尿病及明顯蛋白尿的患者，3項中等質量的臨床試驗結果表明，RASi可以同時改善腎臟和心臟預后[14-16]。AASK研究[17]結果提示，RASi可以改善eGFR。RASi對于CKD伴糖尿病及大量蛋白尿患者的腎臟獲益獨立于降壓作用。一項薈萃分析發現，與安慰劑或標準治療相比，ACEI并不降低糖尿病伴或不伴蛋白尿患者的全因死亡率，但ACEI和ARB均可降低血清肌酐升高的風險。

推薦意見3.3對于合并或不合并糖尿病的CKD的患者，避免ACEI、ARB與直接腎素抑制劑(DRI)聯合使用(1B)。

此外，由于CKD患者常存在液體潴留，因此利尿劑常被用于CKD合并高血壓的治療，但利尿劑對該類人群主要臨床終點事件影響的研究較少。FIDELIO-DKD研究[18]發現，鹽皮質激素受體拮抗劑芬尼酮對腎臟和心血管具有保護作用，對收縮壓的影響不大(降低2～3 mmHg)，但高鉀血癥的發生率較高。但芬尼酮尚未應用于臨床。

4 腎移植受者的血壓管理(CKD G1T–G5T)

4.1 血壓目標

推薦意見4.1采用標準化診室血壓測量，高血壓的成年腎移植受者的目標收縮壓為＜130 mmHg，舒張壓＜80 mmHg。

目前尚無針對腎移植受者的RCTs來明確不同的血壓靶目標對臨床重要結果(如移植生存率、心血管事件或死亡率)的影響，因此現有指南未明確該類人群的血壓靶目標值，僅提出一個指導臨床實踐的血壓控制目標為＜130/80 mmHg。新版指南與KDIGO 2012版血壓指南和KDIGO關于腎移植受者的診治指南一致，同樣要求采用標準化診室血壓測量方式。

腎移植受者血壓控制目標值與第3部分中普通人群不一致的原因主要考慮有兩個方面：一方面，大型RCTs(如SPRINT研究[2])在評價心血管獲益時未納入腎移植受者；另一方面，與SPRINT研究中目標血壓較高組相比，隨機測量SBP＜120 mmHg組的急性腎損傷發生率及eGFR丟失率均輕度增高，可能的原因是移植腎中神經支配的小動脈血流自動調節功能丟失，進而導致GFR下降，血管舒張功能紊亂可能加重低血壓對腎臟的影響。因此，為了保證移植腎的存活，在無進一步證據支持的情況下，該指南暫不推薦此類患者的目標血壓值降低至＜120 mmHg。

4.2 降壓藥物

推薦意見4.2建議成年腎移植受者使用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(CCB)或ARB作為一線降壓藥(1C)。

該指南將二氫吡啶類CCB或ARB作為腎移植受者的一線降壓藥物推薦(推薦等級：1C)，該建議主要是基于預防移植物功能丟失的考慮而制定的。比較不同類別抗高血壓藥物對腎移植受者的益處和危害的薈萃分析提示，使用二氫吡啶類CCB或ARB可減少移植物的功能丟失，但未發現兩種藥物的心血管獲益[19]。ACEI對于腎移植受者的獲益暫未明確，臨床試驗結果表明，ACEI可降低腎移植受者的血壓和蛋白尿，但對全因死亡率或移植物功能丟失無影響[20]。非二氫吡啶類CCB對移植物存活無獲益。

腎移植受者在選擇降壓藥物時還需考慮其他因素，如存在蛋白尿的腎移植受者應該首先考慮ARB。但由于ARB對GFR的急性負面作用可能與其他移植功能障礙的原因相混淆(如排斥反應)，因此在移植后早期移植腎功能穩定之前應該避免使用ARB。此外，對于備孕、妊娠期或哺乳期婦女，CCB是安全的，ARB則是禁忌。

5 CKD兒童的血壓管理

5.1目標血壓

推薦意見5.1對于慢性腎臟病兒童，通過動態血壓(ABPM)監測的24 h平均動脈壓(MAP)水平應降至≤同年齡、同性別、同身高人群血壓水平的50百分位(2C)。

以兒童CKD為研究對象的大規模RCTs證據有限，新版指南的推薦意見主要是基于歐洲嚴格控制血壓和ACEI對兒童CKD進展的影響(ESCAPE)試驗[21-22]結果制定的，建議可通過ABPM監測CKD兒童的MAP確定：MAP水平應降至≤同年齡、同性別、同身高人群血壓水平的50百分位(推薦等級：2C)。目前尚不清楚該推薦血壓目標值對腎臟保護的益處是否可擴展到不同CKD病因、蛋白尿水平及不同種族兒童的亞群。對于何時啟動降壓治療，新版指南與2012版建議相同，當血壓超過同身高、同年齡和同性別兒童90百分位數以上時開始進行降壓治療，新指南中推薦持續超過50百分位數時就應接受治療。此外，該指南建議CKD兒童每年進行一次ABPM監測，每3～6個月采用標準化診室血壓測量方式進行一次監測。

5.2降壓藥物 與2012版指南相同，但新版指南仍進一步建議將ACEI或ARB作為CKD患兒高血壓的一線治療方案，此類藥物可降低蛋白尿，且耐受性良好。

6 總 結

該指南作為2012版的更新，更加重視血壓的標準測量，并建議大多數CKD患者的SBP目標值＜120 mmHg。但該指南的推薦意見主要基于單一的RCT結果，未來仍需要在CKD人群中展開更多以血壓管理為目標的大型RCTs，尤其是對于在以前的試驗中納入了足夠數目的患者亞群，評估不同降壓策略對CKD患者的心血管、腎臟、認知和(或)病死率等方面的獲益，為臨床管理提供依據。此外，由于循證醫學證據不充分，新版指南仍存在不足之處，因此臨床醫師仍應結合患者的臨床實際及指南現有的推薦意見制定個體化的診治方案，以實現最佳臨床預后。