重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌56例療效分析

汪秀紅，陳麗娟，張漢鑫，劉慶南

(1.慶陽(yáng)市人民醫(yī)院放療中心，甘肅 慶陽(yáng) 745000；2.慶陽(yáng)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000)

宮頸癌是婦產(chǎn)科臨床常見的女性惡性腫瘤之一，在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率僅次于乳腺癌居第二位，中年婦女多發(fā)，全球每年確診患者約46.6萬(wàn)，其發(fā)展中國(guó)家約占80%，我國(guó)約占發(fā)展中國(guó)家患者的1/3，約占亞洲國(guó)家總數(shù)的22%[1-2]。宮頸癌不僅給患者及其家庭造成心理和身體創(chuàng)傷，也給我國(guó)帶來(lái)沉重衛(wèi)生費(fèi)用負(fù)擔(dān)。目前，藥物治療、放化療以及手術(shù)治療仍是宮頸癌的主要治療方法，藥物、放化療常伴有嚴(yán)重毒副作用，而部分患者確診時(shí)已發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)或手術(shù)治療局限，治療效果欠佳[3]。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)是我國(guó)學(xué)者在內(nèi)皮抑素基礎(chǔ)上自主研發(fā)的新型抑制血管生成抗腫瘤靶向藥物，研究證實(shí)，該藥物不僅對(duì)肺癌、胃癌、胸水等疾病有效，而且對(duì)卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤有一定治療作用[4-5]，為此，本研究觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌患者臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年4月～2020年5月我院收治的56例中晚期宮頸癌患者作為本次研究患者，按照就診順序分為對(duì)照組和聯(lián)合組，對(duì)照組31例，聯(lián)合組25例，兩組患者按FIGO分期[6]均為Ⅱb～Ⅳa期。對(duì)照組患者年齡38～65歲，平均(52.3±5.6)歲，其中26例為鱗癌，5例為腺癌；菜花型15例，潰瘍型16例；Ⅱb期12例，Ⅲa期11例，Ⅲb期5例，Ⅴa期3例；聯(lián)合組年齡40～66歲，平均(54.1±6.2)歲，其中21例為鱗癌，4例為腺癌；菜花型11例，潰瘍型14例；Ⅱb期9例，Ⅲa期11例，Ⅲb期3例，Ⅴa期2例；兩組患者的年齡、分型、分期等一般資料的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)后實(shí)施。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2019 NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②所有納入研究的患者均行宮頸組織活檢；③納入研究的患者同意目前治療方案并簽署治療知情同意書且具有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)蛋白類生物制品有過(guò)敏史者；②合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓等疾病控制不佳及心﹑肺、腎等功能不全者；③孕婦、哺乳期患者；④精神類疾病等不能配合治療者。

1.2治療方法：兩組患者均給予必要的吸氧、心電監(jiān)護(hù)、止吐、止瀉、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，對(duì)照組采用同步放化療、放療：使用我國(guó)山東新華醫(yī)療器械股份有限公司生產(chǎn)的XHA1400型電子直線加速器，15 MeVX線外放療+Ir192高劑量率放療，先給予盆腔中心照射每4周40 Gy/20f，接著同時(shí)進(jìn)行腔內(nèi)后裝與盆腔四野體外照射，每周進(jìn)行1次腔內(nèi)照射，每次6 Gy，總計(jì)量18～30 Gy，同時(shí)盆腔四野照射宮旁4～16 Gy，每次DT2 Gy，腔內(nèi)照射當(dāng)日停外照射，體外照射上界在1.4～1.5水平，下界位于閉孔下緣，外緣為骨盆外2.5 cm；化療：順鉑，按照25 mg/m2給予，每周1次；聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上再給予重組人血管內(nèi)皮抑素(規(guī)格：每支15 mg/3 ml，批號(hào)：S20050088，山東先聲麥得津生物制藥有限公司)，放療第一條開始使用該藥物，每天按照7.5 mg/m2給藥一次，連續(xù)使用14 d，停止給藥7 d，再繼續(xù)下一周期治療，共治療5周。

1.3觀察指標(biāo)：放化療前后監(jiān)測(cè)所有患者的三大常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、心電圖等。近期療效采用2000年歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)發(fā)布的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)，總有效率(RR)=(CR+PR)÷總例數(shù)×100%。隨訪并統(tǒng)計(jì)兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，無(wú)進(jìn)展生存期規(guī)定為從開始治療至第一次轉(zhuǎn)移或由于任何原因致使患者死亡的時(shí)間；采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表體系中的宮頸癌量表(QLICP-CE)[8]對(duì)評(píng)價(jià)兩組患者治療結(jié)束后的生活質(zhì)量，得分越高說(shuō)明生活質(zhì)量越差；治療期間及治療結(jié)束后使用RTOG急性放射損傷分級(jí)[9]評(píng)估患者不良反應(yīng)，包扣皮膚、上消化道(惡心、嘔吐和腹部不適)、下消化道(大便次數(shù)或習(xí)慣改變)、心臟、骨髓抑制反應(yīng)(白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白)等副作用情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的近期療效情況：治療結(jié)束后，對(duì)照組患者中完全緩解2例，部分緩解7例，總有效率29.03%；聯(lián)合組患者中完全緩解5例，部分緩解12例，總有效率68.0%，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較[例(%)]

2.2兩組患者的生存分析：聯(lián)合組患者無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為5.8個(gè)月，對(duì)照組為4.1個(gè)月，兩組患者累積無(wú)進(jìn)展生存率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。

2.3兩組患者的生活質(zhì)量情況：治療結(jié)束后，兩組患者生活質(zhì)量有一定程度改善，兩組患者軀體功能、心理功能與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；社會(huì)功能、共性癥狀和特異模塊治療前后無(wú)明顯改善，見表2。

2.4兩組患者的不良反應(yīng)情況：兩組患者的不良反應(yīng)以上消化道(惡心、嘔吐和腹部不適)、下消化道(大便次數(shù)或習(xí)慣改變)、生殖泌尿道(排尿困難、尿急)、骨髓抑制反應(yīng)(白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白)為主，皮膚、眼、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較少，見表3。

圖1 兩組患者累積無(wú)進(jìn)展生存率曲線

表2 兩組患者生活質(zhì)量的比較分)

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況[例(%)]

3 討論

宮頸癌在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，對(duì)于中晚期的宮頸癌患者放化療仍是首選且主要的治療方法。近年來(lái)，放化療方案、放療設(shè)備與技術(shù)一直在不斷優(yōu)化、改進(jìn)，但部分患者的治療效果未能獲得滿意，研究顯示，瘤體內(nèi)在乏氧的狀態(tài)下促使新生血管生成，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)再增殖現(xiàn)象，導(dǎo)致同步放化療后腫瘤再次復(fù)發(fā)，放療敏感性降低，射野范圍外的病灶得不到有效治療等是放療后腫瘤擴(kuò)散或復(fù)發(fā)的根本原因[10-11]。因此，探索新的、有效的治療方案是臨床醫(yī)生最迫切的需要。

1994年，國(guó)外學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)了血管抑制素，隨后又從小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞中成功分離并提取了內(nèi)皮抑制素。重組人血管內(nèi)皮抑制素(recombinant human endostatin ，rh-ES)商品名恩度，其在內(nèi)皮抑素序列的N端添加9個(gè)氨基酸重組而成，作為完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型血管內(nèi)皮抑制劑，2005年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)其用于晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療。隨著研究的深入，rh-ES已不僅僅限于治療肺癌，治療宮頸癌、結(jié)腸癌、惡性腹腔積液等也顯示了良好的療效[12-14]。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)其能特異性阻斷瘤體組織新生血管的生成，調(diào)控血管生長(zhǎng)因子的釋放、遷移和表達(dá)，如基質(zhì)金屬蛋白酶-2，缺氧誘導(dǎo)因子-1，同時(shí)能抑制細(xì)胞凋亡關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，如bcl-2蛋白、CyclinD 1蛋白等，從而促使腫瘤細(xì)胞的凋亡發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[15-16]。此外，rh-ES還可以改善腫瘤對(duì)放化療的敏感性，與化療藥物聯(lián)合使用達(dá)到協(xié)同增效的作用[15]。

本研究結(jié)果表明，對(duì)照組完全緩解者2例、聯(lián)合組完全緩解者5例，對(duì)照組部分緩解者7例，聯(lián)合組部分緩解者12例，聯(lián)合組完全緩解和部分緩解的例數(shù)均多于對(duì)照組，說(shuō)明rh-ES聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌多數(shù)患者可緩解腫瘤進(jìn)展；對(duì)照組總有效率29.03%，聯(lián)合組總有效率68.0%，治療的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明rh-ES聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌效果較好；對(duì)照組疾病穩(wěn)定者13例，聯(lián)合組疾病穩(wěn)定者4例，可見對(duì)照組治療后多數(shù)患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)；治療后，對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為4.1個(gè)月，低于聯(lián)合組的5.8個(gè)月，可見，rh-ES聯(lián)合同步放化療能改善中晚期宮頸癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，近期治療效果顯著。羅菊玉采用rh-ES聯(lián)合放化療治療33例中晚期宮頸癌患者，治療結(jié)束后，聯(lián)合使用rh-ES的觀察組1、2 年生存率分別為84.8%、69.7%，顯著高于對(duì)照組的78.8%和42.4%[17]；另一項(xiàng)研究表明，rh-ES聯(lián)合同步放化療治療1年、2年、3年后患者生存率分別為98%、91%、82%，而對(duì)照組患者生存率為94%、81%和70%，隨訪第3年后對(duì)照組患者生存率明顯降低[18]，說(shuō)明rh-ES聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌遠(yuǎn)期療效也很顯著。在生活質(zhì)量方面，兩組患者與同組治療前比較，軀體功能、心理功能均有一定程度改善；而社會(huì)功能、共性癥狀和特異模塊治療前后無(wú)明顯變化；不良反應(yīng)則以惡心、嘔吐、大便習(xí)慣改變、白細(xì)胞降低、血小板減少等為主，危及生命的不良反應(yīng)未出現(xiàn)，這些不良反應(yīng)與放化療后常見的不良反應(yīng)無(wú)明顯區(qū)別，說(shuō)明rh-ES聯(lián)合同步放化療的治療方案是相對(duì)安全的。

綜上可知，rh-ES聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌臨床效果明確，能夠增加患者無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。