CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態性對頜面外科手術患者舒芬太尼代謝的影響

武 婷 武莉 李樂 張麗娜 潘旭 王智

[摘要]目的：研究CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態性相互作用對頜面外科手術患者舒芬太尼藥物代謝的影響。方法：選取2018年10月-2019年12月在西安交通大學口腔醫院頜面外科擇期全麻下行頜面外科手術的88例患者為研究對象，年齡21～69歲，根據美國麻醉醫師學會（ASA）分級為ASAⅠ或Ⅱ級。采用聚合酶鏈（PCR）-基因測序法對CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點進行檢測，根據兩個基因的不同基因分型相互結合，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組。待患者進行麻醉誘導后，0.5h時抽取患者的外周靜脈血液，采用高效液相色譜法（HPLC）檢測患者體內舒芬太尼的血藥濃度。術后24h時，對患者進行視覺模擬評分（VAS）評價疼痛程度，并記錄患者24h內舒芬太尼的用量。結果：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組患者術中舒芬太尼血藥濃度及術后24h VAS評分比較有統計學差異（P<0.05）。結論：CYP3A4*1G與CYP3A5*3共同影響舒芬太尼的體內代謝，兩者基因多態性相結合，可作為術中指導舒芬太尼個體化用藥的指標。

[關鍵詞]CYP3A4酶;CYP3A5酶;基因多態性;舒芬太尼;藥物代謝

[中圖分類號]R73? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）07-0083-04

The Effect of Genetic Polymorphism Interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial Surgery with Metabolism of Sufentanil

WU Ting1，2，WU Li3，LI Le1，2，ZHANG Li-na1，2，PAN Xu1，2，WANG Zhi1，2

（1.Key Laboratory of Shaanxi Province for Craniofacial Precision Medicine Research， Xi，an? 710004，Shaanxi，China; 2.Department of Anesthesiology， Hospital of stomatology，Xi，an Jiaotong University，Xi，an 710004，Shaanxi，China;3.Department of Anesthesiology， Shanxi Provincial People's Hospital， Taiyuan 030012，Shanxi，China ）

Abstract： Objective This study aims to study the effect of genetic polymorphism interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial surgery with metabolism of sufentanil. Methods? A total of 88 patients who underwent Maxillofacial surgery under elective general anesthesia at the Department of maxillofacial surgery， Stomatological Hospital of Xi'an Jiaotong University from October 2018 to December 2019 were selected， aged 21-69， rated ASA Ⅰ or Ⅱ according to the American college of anesthesiologists （ASA）. To detect the locus of CYP3A4*1G and CYP3A5*3 with Polymerase chain （PCR） - gene sequencing， then divide them into three parts according dfferent genetic typings combining， respectively are Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ. Draw patients peripheral venous blood half a hour after they were anesthesia induction， and detect the blood concentration of sufentanil with high performance liquid chromatography（HPLC）. Visual analogue scale （VAS） was used to evaluate the degree of pain at 24h after surgery， and the dosage of sufentanil was recorded within 24h. Results Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ three parts patientstotal dosage of sufentanil and VAS scores exists statistic difference （P<0.05）. Conclusion CYP3A4*1G and CYP3A5*3 can have a genetic polymorphism interaction and affect metabolism of sufentanil together， therefore， it can be used as an intraoperative indicator to guide sufentanil individual medication.

Key words： CYP3A4;CYP3A5;gene polymorphism; sufentanil;drug metabolism

舒芬太尼作為阿片類鎮痛藥，被廣泛應用于手術麻醉中。而目前臨床上因為個體差異缺乏有效的指導用藥指標，或因用藥不足所造成的鎮痛效果差，或用藥過量引起的惡心、嘔吐，甚至低血壓、呼吸抑制等不良反應時有發生[1-2]。CYP3A酶是人體藥物代謝的關鍵酶，尤其是CYP3A4和CYP3A5存在基因多態性，其相互作用參與調節多種藥物的體內代謝[3-4]。相關研究表明，CYP3A4基因多態性與舒芬太尼藥物代謝有關[5-7]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3等位基因分別是中國人群中CYP3A4和CYP3A5突變頻率最常見的位點[8-11]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3是否相互影響，共同參與調節舒芬太尼的體內代謝，目前尚無研究報道。本課題通過研究兩者構成的單體型對舒芬太尼藥物代謝的影響，揭示遺傳因素在藥物代謝及指導個體用藥方面的重要性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究經筆者醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。選取筆者醫院2018年10月-2019年12月擇期全麻行頜面外科腫瘤手術患者88例，其中女44例，男44例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡21～69歲，體重指數17.24～32.65kg/m2，且所有患者無長期服用阿片類鎮痛藥物或抗精神病藥物史，無藥物過敏史。

1.2 分組方法：CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點分型：采用PCR-RFLP（聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性）法對CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位點進行檢測，根據兩個基因的不同基因分型相互結合，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四種分型，在本研究中發現Ⅲ、Ⅳ型例數少合并為一組，故本研究分組為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三組，見表1。

1.3 手術類型：選取2018年10月-2019年12月在西安交通大學口腔醫院頜面外科行手術風險性小的頜面外科手術，如：腮腺腫瘤切除術，頜骨囊腫摘除術等。

1.4 麻醉方法：所有患者入室后監測基本生命體征：血壓（BP）、心電圖（ECG）、指脈氧飽和度（Sp02）、心率（HR）、脈搏（R）、腦電雙頻指數（BIS）等，開放上肢靜脈，輸注乳酸鈉林格液。麻醉誘導：丙泊酚1.5～2mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼0.3μg/kg，苯磺順阿曲庫銨0.15mg/kg靜脈注射，肌松后在可視喉鏡下經口氣管插管，術中機械通氣潮氣量6～8ml/kg+3～5cm H2O PEEP。麻醉維持：丙泊酚4～8mg/kg/h、枸櫞酸舒芬太尼0.1～0.2μg/kg/h、苯磺順阿曲庫銨2～4μg/kg/min持續靜脈輸注。術中通過調整丙泊酚和舒芬太尼的輸注速度來維持麻醉深度，BIS值維持40～60。手術結束時，停用所有麻醉藥物并連接靜脈術后鎮痛泵（PCIA），帶氣管導管回麻醉恢復室（PACU）蘇醒，復蘇期間患者出現自主呼吸后給予肌松拮抗劑阿托品0.5mg、新斯的明1.0mg拮抗，待患者神志完全清醒，自主呼吸完全恢復，肌力恢復滿意后拔除氣管導管，行疼痛視覺模擬評分（Visual analogue scale/score VAS）并記錄。如：VAS評分≥4分，PCIA給予舒芬太尼（5μg/10min）直至VAS評分≤3分。術后鎮痛：術后所有患者接鎮痛泵行舒芬太尼靜脈自控鎮痛。PCIA選用南京寧創電子輸注泵BA-3型鎮痛泵。鎮痛泵內藥液配方為：舒芬太尼100μg、阿扎司瓊10mg加生理鹽水至100ml;PCIA設置：舒芬太尼背景劑量2.0μg/h、追加劑量2.0微克/次、鎖定時間15min、每小時有效按壓次數限定為4次，每小時舒芬太尼最大劑量10μg，若超過此劑量VAS評分仍>3分，則采用聯合非甾體類鎮痛藥物進行補救。

1.5 觀察指標：采用疼痛視覺模擬評分（VAS），在術后24h評估;術后24h內舒芬太尼的消耗量;麻醉誘導后0.5h抽取外周靜脈血，采用高效液相色譜法（HPLC）檢測術中舒芬太尼血藥濃度。

1.6 統計學分析：采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x?±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，采用χ2檢驗檢測等位基因和基因型是否符合Hard-Weinberg平衡。計數資料比較采用卡方檢驗，P<0.05具有統計學意義。

2? 結果

2.1 三組患者基本資料的比較：根據患者CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因突變分型及藥物代謝能力分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四種分型。患者均行頜面外科手術，Ⅰ型24例（27.27%），Ⅱ型57例（64.77%），Ⅲ型6例（6.82%），Ⅳ型1例（1.14%）。各組患者一般情況及術中各項指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 三組患者基因分型比較：88例患者中，41例CYP3A4*1/*1，40例CYP3A4*1/*1G，7例CYP3A4*1G/*1G，CYP3A4*1G突變頻率為30.68%，見表3。8例CYP3A5*1/*1，31例CYP3A5*1/*3，49例CYP3A5*3/*3，CYP3A5*3基因突變率為73.29%，見表4。等位基因和基因分型分布均符合Hard-weinberg平衡

2.3 三組患者指標比較：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ+Ⅳ型三組患者術中平均血藥濃度分別為9.20 ng/ml、16.23 ng/ml、24.11 ng/ml，其中Ⅰ型患者的術中舒芬太尼血藥濃度最低，Ⅲ、Ⅳ型患者術中舒芬太尼血藥濃度最高（P<0.05）。此外，三組患者的術后24h疼痛評分平均值分別為4.50、4.19、2.57，其數值差異性具有顯著的統計學意義（P<0.05）

3? 討論

本研究納入在西安交通大學口腔醫院頜面外科擇期全麻下行頜面外科手術患者88例，探討CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態性相互作用對頜面外科手術患者舒芬太尼藥物代謝的影響。結果顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ三組患者術中舒芬太尼血藥濃度及術后24h VAS評分比較有統計學差異。

隨著現代醫學的迅速發展，患者對舒適化醫療的追求越來越高，因此，充分的麻醉鎮痛及呼吸循環的平穩已成為臨床麻醉的關注點。舒芬太尼是目前臨床麻醉上常用的麻醉性鎮痛藥物，具有起效迅速、強效的鎮痛作用且對心肌抑制作用弱等特點，而患者對藥物代謝存在個體差異性，近50%的患者仍然忍受著手術及拔管等帶來的疼痛不適，故圍術期實行個體化用藥可以減輕患者術后不適，促進術后康復。

藥物在人體內的代謝需要酶的參與，CYP3A酶在藥物代謝中起關鍵作用，尤其是CYP3A4和CYP3A5。CYP3A4和CYP3A5基因均位于7號染色體q21.1～22.1，兩者大部分氨基酸序列相同。CYP3A4*1G是CYP3A4基因多態性的主要位點，參與調節舒芬太尼在體內的分解代謝[12-13]。李力等[14]研究發現，術后患者達到相同鎮痛效果的前提下，CYP3A4*1G突變型為*1G/*1G的患者相較于*1/*1G 型和*1/*1型術后舒芬太尼消耗量均減少（P<0.05），表明CYP3A4*1G基因多態性是影響舒芬太尼藥物代謝的遺傳因素之一。CYP3A5*3是CYP3A5基因突變的主要位點，其基因多態性主要調控CYP3A5蛋白在人體肝內的表達。目前，關于CYP3A5影響芬太尼等藥物代謝的觀點仍有爭論，張衛等[15]通過對180例行子宮切除患者根據CYP3A5*3不同基因分型進行分組研究，發現三組患者自控靜脈鎮痛24h芬太尼用量無統計學差異 （P>0.05），認為CYP3A5*3對芬太尼代謝影響較小。而Ishida等[16]發現，CYP3A5*3/*3類型癌癥患者要比CYP3A5*1/*1類型患者血清中芬太尼藥物濃度高，表明CYP3A5與芬太尼藥物代謝有關。近些年，多項研究證明了CYP3A4與CYP3A5聯合作用對多種藥物代謝的影響[17-19]。

本中心通過檢測88例患者的CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因分型，根據兩者不同基因形態進行分組研究，發現Ⅱ型的患者所占比例最多（64.77%），而Ⅳ型患者最少，僅1例。表明多數患者CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因屬于野生型純和或突變型雜合，同時出現突變型純和的概率極低，僅為1.14%。進一步通過比較不同類型患者術中舒芬太尼血藥濃度及術后VAS評分，筆者發現Ⅲ、Ⅳ型患者的術中血藥濃度相較于Ⅰ型及Ⅱ型的患者明顯升高，同時，Ⅲ、Ⅳ型患者的術后VAS評分最低（P<0.05），表明Ⅲ、Ⅳ型患者對舒芬太尼藥物代謝能力最差，對藥物需求量最小。本研究首次將CYP3A4*1G與CYP3A5*3基因相結合，探討基因多態性對患者舒芬太尼藥物代謝的影響，發現不同基因形態頜面外科手術患者對舒芬太尼藥物的代謝能力不同。影響藥物代謝及鎮痛效果的機制復雜，本研究不能排除其他系統疾病及調控藥物代謝關鍵酶對研究結果所造成的干擾，所以需要前瞻性、多中心及大樣本的隨機對照研究進一步研究分析。

總之，本研究結果表明CYP3A4*1G與CYP3A5*3共同影響舒芬太尼的體內代謝，可作為術中指導舒芬太尼用藥的參考指標。

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[收稿日期]2020-07-16

本文引用格式：武婷，武莉，李樂，等.CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態性對頜面外科手術患者舒芬太尼代謝的影響[J].中國美容醫學，2020，30（7）：83-86.